PD-（L1）抑制剂无疑是成功的！但又不总是成功！全球的科学家依旧不断的进行深入的研究，以便将这一肿瘤免疫治疗最成功的靶点（目前），进一步发扬光大。最近Cancer Cell发表了佐治亚癌症中心，三一学院等研究结果，为我们提供了全新的视野。

肿瘤细胞PD-L1不直接抑制CTL

传统观点：肿瘤细胞PD-L1（tPD-L1）被认为是肿瘤细胞逃逸CTL溶解的直接分子保护剂。PD-(L)1阻断可重新激活和扩大肿瘤反应性CTL，抑制肿瘤。

颠覆性观点：tPD-L1并不直接保护肿瘤细胞。

将肿瘤细胞的PD-L1编码基因（Cd274)敲除，作为对照。表达PD-L1的野生型肿瘤细胞，并没有逃避CTL细胞（2/20CTL）杀伤作用。

CTL存活、功能、耗竭表型与tPD-L1表达无关。

肿瘤细胞tPD-L1促进转移,可能是引起患者死亡的主要原因

由于肿瘤导致患者死亡的主要原因是转移性生长，因此PD-(L)1阻断给癌症患者带来的持久生存获益，来自于对癌症转移的协调抑制。

认识到这一事实后，人们对PD-(L)1 ICI免疫治疗在新辅助治疗和辅助治疗中的兴趣有所增加。新辅助治疗和辅助治疗分别在病程早期，在原发肿瘤切除前或切除后立即进行。通过这样做，这些疗法通过抑制转移瘤来延长生存期。

PD-L1的稳定肿瘤表达已被证明可以促进转移肿瘤的生长，与原发肿瘤部位相比，转移肿瘤部位有增强。

与野生型肿瘤细胞相比，敲除PD-L1肿瘤细胞肺转移发生显著减少。

tPD-L1抑制CTL招募

促进肿瘤转移

PD-1是一种T细胞共抑制受体。越来越多的研究开始强调了PD-1在其他细胞群中表达的重要性，包括髓系细胞、自然杀伤细胞。

最近有研究表明，髓系细胞PD-1（mPD-1）也通过一种外部机制，促进免疫抑制髓系细胞在肿瘤微环境中的积累，负调控T细胞功能。

tPD-L1的缺失，导致髓系细胞趋化因子Cxcl9和Cxcl10的表达显著增加，这是CXCR3的配体，促进T细胞肿瘤浸润。

IFN-1/IFNAR1信号是CXCL9和CXCL10表达必须的。

小结

在肿瘤细胞和肿瘤特异性CTL的共培养中，tPD-L1并不抑制细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的活性，并且对原发肿瘤的生长没有影响。然而，敲除tPD-L1，荷瘤小鼠模型出现CTL依赖的肺转移。清除髓系细胞或敲除髓系细胞（mPD-1）中的PD-1会损害tPD-L1对小鼠肿瘤肺转移的促进作用。

单细胞RNA测序（scRNA-seq）显示，tPD-L1与mPD-1结合，激活SHP2，拮抗I型干扰素（IFN-I）和STAT1通路，抑制Cxcl9，损害CTL在肺转移中的募集。

癌症患者对PD-1阻断免疫治疗的反应与髓系细胞中的IFN-I反应有关。tPD-L1结合mPD-1激活SHP2，抑制IFN-I-STAT1-CXCL9通路，从而损害肺转移肿瘤中CTL的募集。