脂肪肝与糖尿病是“难兄难弟”
中华预防医学会糖尿病预防与控制专业委员会常委
中日友好医院消化内科主任医师 杜时雨
糖尿病患者在关注血糖、血脂水平，关注心脑血管和肾脏等器官的同时，也需要关注另一个重要的人体脏器——肝脏。2型糖尿病患者非酒精性脂肪肝的患病率是非2型糖尿病患者的5倍，相对应的，诊断为2型糖尿病是脂肪肝患者进展为肝硬化和肝癌最大的危险因素。
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肥胖是2型糖尿病和脂肪肝的共同危险因素
我们都知道，不是所有2型糖尿病患者都有非酒精性脂肪肝，也不是所有脂肪肝患者血糖都会升高。那么，是什么因素导致糖尿病和脂肪肝联手威胁人类健康呢？
第一大罪魁祸首是肥胖。肥胖是2型糖尿病和非酒精性脂肪肝的共同危险因素，也是促使糖尿病损害更多靶器官转变为脂肪肝的一大原因。一个被大家认可的标准是身体质量指数（BMI），BMI超过24为超重，超过28为肥胖。需要注意的是，体重正常但腰围肥胖（男性＞102厘米，女性＞88厘米）的脂肪肝患者全因死亡风险是腰围正常患者的1.5倍，发生心血管相关死亡事件的风险是2.6倍。因此，生活方式干预和减重对糖尿病和脂肪肝都非常重要。
生活方式的改变（包括低热量饮食和适度的体力活动）可以显著改善脂肪肝患者的肝脏脂肪变性、肝脏损伤和纤维化，在预防或延缓糖尿病高危人群中糖尿病的发生方面也非常有效。适度运动可以增加机体代谢能力，控制能量摄入尤其是严格控制碳水化合物的摄入，可以改变肝脏内脂肪酸的代谢，从而逆转脂肪肝。除此之外，糖类的代谢也可以得到改善。减重应该以半年内体重下降5%~10%为目标，另外，对于严重肥胖BMI＞30的患者,可以根据医生的建议进行药物减重和减重手术的治疗。
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糖友胰岛素抵抗会诱发脂肪肝
胰岛素抵抗是联合糖尿病和脂肪肝的第二大因素。胰岛素抵抗对糖尿病患者而言并不陌生，胰岛素抵抗发生时，糖在体内无法增长代谢，转而合成脂肪储存在体内。因此，糖尿病患者体内发生胰岛素抵抗可以诱导脂肪生成。脂肪组织和肝脏之间存在交流，机体内脂肪组织功能障碍与胰岛素抵抗是促使脂肪肝发生的关键事件。更为重要的是，胰岛素抵抗诱导集体发生全身性炎症反应，全身炎症反应会影响肝脏、动脉血管、心肌、肾脏等多个器官疾病的发生。因此，除了脂肪肝外，动脉粥样硬化、慢性肾脏疾病也在糖尿病患者中更为常见。
有研究表明，2型糖尿病和肥胖都与脂肪肝发生的风险增加独立相关，而胰岛素敏感性的改善与脂肪性肝炎和肝脏纤维化的组织学改善呈正相关。胰岛素抵抗改善的方法与肥胖异曲同工。首先，限制碳水化合物的摄取可以改善胰岛素抵抗，如减少面、米饭、饮酒等，进食富含高纤维含量的粗粮；其次，大量运动可以增加胰岛素的受体，从而使降糖效能受损的胰岛素恢复其本来的效果；最后，口服降糖药，尤其与减轻体重相关的降糖策略、规范治疗心血管疾病，对非酒精性脂肪肝治疗也具有获益。
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全球超五成2型糖尿病患者患有脂肪肝
随着全球肥胖率的增加，非酒精性脂肪肝已成为世界范围内最常见的慢性肝病。流行病学研究表明，2型糖尿病患者中非酒精性脂肪肝的全球患病率估计超过55%，预计37%的2型糖尿病患者会发生脂肪肝。酒精性脂肪肝在男性中的发病率高于绝经前女性，绝经前女性患肝脏纤维化的可能性低于绝经后。
据估计，在接受肝活检的非酒精性脂肪肝患者中，约60%的患者存在脂肪肝，41%的脂肪肝患者存在肝脏纤维化。在晚期纤维化患者中，约22%的患者会在3年内发展为肝硬化，2%的患者会在3年内发展为肝癌。此外，由于非酒精性脂肪肝和2型糖尿病之间的密切关系，大多数脂肪肝患者死于心脏代谢性疾病，而不是肝脏相关的疾病。因此，针对2型糖尿病和心血管代谢危险因素的治疗可能是最有效的治疗方法。
值得注意的是，与西方人群相比，亚洲人群尤其是南亚人群2型糖尿病和动脉粥样硬化、血脂异常更为常见。有研究假说提出，原因在于亚洲人群更容易出现腹部内脏脂肪的堆积，这些内脏脂肪堆积与血脂、血糖异常和心血管疾病的风险增加相关。内脏脂肪细胞较皮下脂肪细胞大小更小，却可以在进餐期间更稳定地储存更多的甘油三酯，在进餐后有更多的脂肪酸从脂肪细胞转移至循环血液中，进而导致甘油三酯和胆固醇合成增加，肝脏分泌的载脂蛋白也增加。因此亚洲人代谢相关的疾病患病率高于西方人群。
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代谢性脂肪肝的新药疗效值得期待
在脂肪肝的多种代谢性合并症中，糖尿病似乎是最重要的危险因素和临床预测因素。由于非酒精性脂肪肝和2型糖尿病之间的相互作用，针对胰岛素敏感性和高血糖的治疗，以及将代谢性疾病作为一个整体治疗的有效药物正在被大量研究。
其中，二甲双胍作为一线降糖药物尚未被证明对脂肪肝的治疗有益处；胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类药物被证实在临床上可以改善肝脏组织学，包括减少脂肪变性、炎症和肝纤维化，且吡格列酮可能与罗格列酮相比更加有效，不良反应更少；胰高血糖素样肽-1（GLP1），例如利拉鲁肽、度拉鲁肽和赛马鲁肽等药物治疗脂肪性肝炎和肝纤维化的相关临床试验结果仍有待进一步验证；钠-葡萄糖共转运体2（SGLT2）抑制剂已被批准用于减重和降低重大心血管事件的风险，有多个临床试验证实达格列净治疗可以在降低血糖水平的同时减少肝脏脂肪含量，降低肝酶水平，降低肝硬度。这些新药的疗效值得期待，但也需要更大规模的临床试验进行验证。
编辑 || 董超 万涛
值班主任 || 范宏博