肝胆肿瘤是常见的恶行肿瘤，包括：肝细胞癌、胆道肿瘤（肝内和肝外胆管癌）和胆囊癌等。近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）联合靶向治疗在晚期肝胆肿瘤治疗方面取得了突破性进展。IMbrave150临床试验结果表明，免疫治疗联合靶向治疗-阿特珠单抗联合贝伐珠单抗治疗不可切除的肝细胞癌患者取得了令人鼓舞的临床疗效，与标准治疗索拉菲尼单药相比，可显著延长患者的总生存期和无进展生存期。近期，有研究表明仑伐替尼联合免疫检查点抑制剂治疗晚期肝胆肿瘤患者，获得了较好的临床应答和治疗获益。但只有部分晚期肝胆肿瘤患者对免疫检查点抑制剂治疗应答，如何更好的筛选肝胆肿瘤患者免疫治疗获益人群，优化治疗策略，提升患者治疗获益是需要解决的关键临床问题。
2021年5月，Journal for ImmunoTherapy of Cancer （IF=10.252）在线发表了由北京协和医院肝脏外科赵海涛教授团队联合臻和科技、北京世纪坛医院生物医学创新中心、首都医科大学免疫系合作的研究成果“Cell-free DNA copy number variations predict efficacy of immune checkpoint inhibitor-based therapy in hepatobiliary cancers”。该研究基于外周血游离DNA（cfDNA）的拷贝数变异，构建了拷贝数变异评分模型，可预测肝胆肿瘤患者免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1抑制剂）联合靶向治疗疗效，对肝胆肿瘤的个体化免疫治疗策略制定及优化具有重要的临床意义。
文章发表在Journal for ImmunoTherapy of Cancer
研究设计
该研究纳入187例晚期肝胆肿瘤患者，包括三个研究队列：ICI chort1, 43例接受PD-1抑制剂联合仑伐替尼治疗的患者；ICI chort2，108例接受免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1抑制剂）联合靶向治疗的患者；Non-ICI cohort, 36例接收其它系统治疗的患者，如图1所示。留取肝胆肿瘤患者外周血样本，分别提取血浆游离DNA及血细胞DNA,进行靶向基因测序。
图1.研究设计及数据分析流程图，图片来源：Journal for ImmunoTherapy of Cancer
研究结果
基于cfDNA拷贝数变异构建预测模型
研究团队基于cfDNA拷贝数变异（CNV）谱，采用LASSO Cox回归方法构建了拷贝数变异评分（CNV评分）模型。tROC曲线显示，在ICI cohort1的内部训练集和验证集中，CNV评分模型对肝胆肿瘤ICI联合靶向治疗的疗效有良好预测价值，tROC曲线下面积（AUC）均在0.8以上。
图2. 基于血浆游离DNA拷贝数变异构建预测肝胆肿瘤免疫治疗疗效预测模型，图片来源：Journal for ImmunoTherapy of Cancer
基于cfDNA拷贝数变异评分预测肝胆肿瘤免疫检查点抑制剂联合靶向治疗疗效
该研究分析了CNV评分与肝胆肿瘤免疫治疗疗效的关系，KM曲线结果表明，在两个独立的ICI联合靶向治疗队列中，CNV评分低的肝胆肿瘤患者，PFS及OS显著延长，（ICI Corhort 1, CNV评分低 VS CNV评分高：median PFS, 6.17 months vs 2.60 months，median OS, not reached vs 6.50 months; ICI Corhort 2, CNV评分低 vs CNV评分高：median PFS, 6.20 months vs 3.03 months, median OS, 20.90 months vs 9.80 months;P<0.05），在其它系统治疗（非免疫治疗）队列中，CNV评分高与低的肝胆肿瘤患者PFS与OS无显著差异（见图3所示）。
图3.血浆游离DNA拷贝数变异评分与肝胆肿瘤免疫检查点治疗应答分析，图片来源：Journal for ImmunoTherapy of Cancer
该研究发现，cfDNA CNV评分与肝胆肿瘤患者对免疫检查点抑制剂联合靶向治疗的客观应答及临床获益密切相关。在两个独立ICI队列中，临床治疗获益组（DCB）与临床未获益组相比，cfDNA CNV评分显著降低。在ICI Corhort1队列中，CNV评分低的患者有53%的患者持续临床获益，在CNV评分高的患者中88%患者未获得临床获益。ICI Corhort 2队列的研究结果证实了以上主要发现（见图4所示）。
图4.cfDNA拷贝数变异评分与肝胆肿瘤免疫检查点治疗应答分析，图片来源：Journal for ImmunoTherapy of Cancer
临床应用转化价值
免疫检查点抑制剂联合靶向治疗在晚期肝胆肿瘤治疗研究中的突破性进展为肝胆肿瘤患者带来了新的治疗策略选择。该研究纳入了中国人群肝胆肿瘤免疫治疗队列，基于无创的技术平台-外周血游离DNA，构建了预测免疫检查点抑制剂联合靶向治疗疗效的模型。研究发现，肝胆肿瘤患者外周血cfDNA拷贝数变异评分低的患者，接受免疫检查点抑制剂联合靶向治疗的总生存期及无进展生存期都显著延长，这一发现对筛选免疫治疗获益的肝胆肿瘤患者提供了有效的分子标志物指标。
在临床实践中，筛选对免疫治疗应答及治疗获益的患者，与鉴别对免疫治疗无应答的患者，对提升整体患者的治疗获益有同样重要的意义。在该研究中值得注意的是，在ICI Corhort 1队列中CNV评分高的患者，有高达88%患者对免疫治疗未达到临床获益，因此对于CNV评分高的肝胆肿瘤患者，选择其它治疗方式更合理。这项基于中国人群的免疫治疗队列研究，为个体化肝胆肿瘤免疫治疗策略的制定提供了重要的临床数据基础，期待未来能有更多的临床研究证据优化临床诊疗策略，提升整体肿瘤患者治疗获益。
参考文献：
Cell-free DNA copy number variations predict efficacy of immune checkpoint inhibitor-based therapy in hepatobiliary cancers | Journal for ImmunoTherapy of Cancer (bmj.com)