抗体偶联药物 (antibody-drug conjugate，ADC) 在近两年来迎来发展的高光时刻，获得行业大量关注，尤其是吉利德不惜以210亿美元全现金方式收购Immunomedics以获得靶向Trop-2的ADC药物，近10种药物获批上市，ADC药物进入了热门开发药物的行列。与此同时还有另一种为化疗药物靶向精准递送的新途径——小分子偶联药物（Small molecule-drug conjugates，SMDC）也开始进入行业的视野。

01

SMDC药物组成

SMDC与ADC，甚至PROTAC都有相似的组成，均是由靶向分子、连接臂（Linker）和效应分子（细胞毒、E3连接酶）构成。而SMDC与ADC最直接的区别就是靶向分子，ADC使用生物抗体作为药物靶向定位，SMDC则是采取小分子定向。在ADC的制备中，有效载荷与抗体之比通常不能确定，采用定点偶联技术可以实现相对准确的药物抗体比（DAR），而SMDC的小分子靶向配体和有效载荷通常都会有准确值。

SMDC具有自己的优势。首先就是成本优势，SMDC药物由小分子组成，容易控制合成工艺和成本，相较于抗体药物，工业化操作简单；其次，SMDC理论上不会具有免疫原性，安全性控制更容易实现；并且，SMDC的分子量相较于ADC要低很多，从而在实体瘤中能够具有更好的细胞通透性以及更好的体外和体内稳定性。然而，正是因为SMDC在分子构成上也与PROTAC类似，同样面临难以解决的口服制剂问题。因此，与ADC类似，几乎所有的SMDC都有可能将通过注射给药的，这会是在临床使用中非常不便的缺点，尤其在相同适应症中较口服小分子没有展现明显的治疗优势下。

SMDC配体的选择是研发的一个难点，SMDC的小分子配体一直较难获得，主要是使用天然来源配体的衍生物，如靶向叶酸受体的叶酸衍生物、靶向前列腺特异性膜抗原的谷氨酸脲衍生物、靶向生长抑素受体的生长抑素类似物等。

细胞毒分子则是SMDC的核心部分，其对于实现临床治疗价值至关重要。细胞毒分子首先要具有足够强的毒性，通常选择具有极高毒性但不能单独作为药物使用的化合物分子；其次，细胞毒分子既要具有足够的水溶性，又能在血液循环中保持相对稳定；再者，需要有可修饰的位点，能够引入官能团与靶向配体相连接。但这部分SMDC的要求与ADC类似，所以也使用长春花碱、紫杉醇、丝裂霉素C、埃博霉素、微管蛋白抑制剂和伊立替康代谢物SN-38等作为细胞毒分子。

SMDC的接头同样是充当靶向配体和治疗有效负载之间的连接臂（Linker），通常包含一个间隔基（spacer）和一个裂解基。为了保留靶向配体的活性和有效载荷功效，应精心设计接头，以优化药物释放、药代动力学和药效学性质等功能。

高效的SMDC活性取决于可裂解臂（Release Linker）在穿透目标细胞后，能够以预测的裂解位点和速率从SMDC母体释放细胞毒药物。因此，与ADC药物一致，SMDC药物同样要求在体内循环过程中的药物稳定。SMDC中使用两种类型的触发方法：①使用基于二硫键的连接子是最成功的方法之一；②是基于体内pH环境的差异，设计对靶细胞pH值敏感的裂解子，如乙缩醛可以在体内酸性环境下水解。

02

SMDC作用机制

在作用机制上，SMDC和ADC药物也是高度一致。以靶向叶酸受体的SMDC药物为例，SMDC药物并不能像正常细胞吸收叶酸那样通过还原的叶酸载体通道进入细胞，而是像ADC药物一样，通过与高亲和力的叶酸受体结合，以内吞形式进入细胞，然后裂解释放细胞毒性分子，发挥杀伤作用，而叶酸受体再次循环至细胞表面。

可以看出，SMDC药物与ADC药物无论是在分子构成、作用机制甚至相关药物要求方面等都有着诸多共通。因此，在SMDC药物的研发过程中，参考一些ADC药物的研发经验和方法，说不定也可以获益良多。

03

管线分析

SMDC药物研发的时间并不算长，国内外都只有少数几家公司在从事这类药物研发，国外有代表性的公司如Endocyte、Tarveda、Bind Therapeutics，国内仅博瑞生物、艾欣达伟等公开报道其布局这类产品研发。

目前暂未有任何SMDC产品获批上市，ClinicalTrial.gov上登记的处于临床研究阶段的产品，数量也比较稀少只有9个。这些产品除Vintafolide外均处于早期研发阶段，其中进入II期临床的产品有3个，I期的有5个。

来源：NextPharma

在布局的企业中，Endocyte产品最多，但主要都是针对叶酸受体（FR），包括与默沙东合作开发的Vintafolide。该产品在2014年临床Ⅲ期研究失败后，撤销了有条件批准而退市。后续产品仍然集中在叶酸受体，根据公开数据，最好的有效性数据为PR（1例，3.8%）。

来源：NextPharma

03

国内SMDC研发领先者

深圳艾欣达伟医药科技有限公司创建于2017年，是一家专注于小分子靶向偶联创新药研发的高新科技企业。公司自成立以来始终坚持通过技术创新为世界研发临床急需、价格合理的抗肿瘤药物。

AST-3424，是由艾欣达伟研发团队全球首创（first-in-class）的依赖AKR1C3酶活化的小分子偶联靶向药物，通过醛酮还原酶家族1成员C3（AKR1C3）选择性裂解成具有细胞毒性的活性形式（AST-2660）。AST-3424释放的双氮丙啶（AST-2660）与标准化疗药物噻替派和丝裂霉素C类似,在鸟嘌呤的N7（或O6）位置使DNA烷基化并交联从而导致细胞死亡。

AST-3424实体瘤Ⅰ期临床试验由上海市东方医院肿瘤医学部主任、中国临床肿瘤学会（CSCO）前任理事长李进教授主持，目前已顺利结束。AST-3424肝癌II期临床试验由中国人民解放军第八一医院副院长，全军肿瘤中心主任，国家药物临床试验机构主任秦叔逵教授主持，即将展开。

AST-3424急性T淋巴细胞白血病Ⅰb期临床试验正在哈尔滨第一医院、中国医学科学院血液病医院、北京大学第三医院入组患者，分别由马军教授、王建祥教授和景红梅教授主持研究。

胰腺癌被称为“癌中之王”，癌症患者5年生存率小于1%，目前尚无有效治疗药物。90%胰腺癌患者为Kras基因突变驱动，其中大部分是Kras G12D突变。AST-001是公司另一款SMDC药物，也是全球范围内首款申报临床的小分子靶向Kras G12D候选药物。