ADC经过多年的研究已经彻底爆发，最近两年有多款ADC获批上市，为肿瘤患者提供了新的治疗方案，特别是第一三共DS8201在多种肿瘤及低表达和不表达的HER2的肿瘤中取得成功，为多种实体瘤患者带来了福音。但是迄今为止，ADC疗效和靶点表达的丰度之间的是否具有量效关系一直存在争议，在去年的ENA2024会议上，来自于Zymeworks的Raffaele Colombo博士系统的梳理了不同靶点ADC靶点表达与疗效之间的关系，为后续ADC的开发提供了思路。

首先对于靶点表达多少的定量，目前有多种不同的测量标准，IHC，H-score，TPS和PS2等，这些不同的方法有不同的标准，IHC主要根据染色深浅进行判定，H-score主要是根据百分比的打分，TPS主要是基于表达靶点的肿瘤细胞的百分比。

对于第一代HER2 ADC，T-DM1凭借其在HER2阳性的乳腺癌中的疗效获批上市，临床结果表明，对于HER2正常表达的队列，T-DM1具有更长的PFS，而且与Lapatinib + capecitabine联合疗法相比，其具有更好的PFS和OS，这表明，HER2高表达乳腺癌患者更易获益。

而对于神药DS-8201，其在HER2不同表达水平的患者中都具有一定的疗效，但是在HER2高表达的患者中具有更好的疗效，并且与TPC疗法相比，DS-8201在HER2 High,low和ultralow队列中都具有更好的疗效，但是随着HER2表达降低，其与TPC的疗法的疗效差距逐渐接近。

最重要的是，在多种实体瘤中，DS-8201在IHC 3+的患者都展现了更好的疗效。虽然在部分肿瘤中，IHC 2+和IHC≤ 1+不具有疗效，但是IHC 3+在大多数肿瘤中都具有较好的疗效，也是基于该结果，FDA加速批准DS-8201 在IHC 3+实体瘤的治疗。这也证明，对于多少肿瘤，DS-8201的疗效与靶点HER2的表达水平相关。

对于ADC，其主要由三部分组成，抗体，载荷和linker，其中抗体和载荷发挥主要作用，但是linker的特性也会决定一个ADC药物是否能够成功。对于抗体其主要可能有两个方面的作用：1）递送载荷到靶标细胞，2）抗体本身可能也会发挥作用。而对于载荷，其也许也有两个主要作用：1）其系统性暴露可能对于药效有一定作用，2）肿瘤对载荷是否敏感也决定ADC疗效。

首先对于抗体端的递送作用，抗体可以将相关载荷递送到肿瘤细胞，其递送量和抗原的表达丰度正相关。但是，相关研究表明，其最终进入肿瘤的量小于1%，多数分布在机体的相关组织中，并且其递送量和靶点没有关系。

而抗体本身发生相关疗效主要可能是以下四个方面：1）阻断相关通路，2）ADCC效应，3）ADCP效应，4）CDC效应。这也是目前多数裸抗发挥作用的主要机制。

Trastuzumab即曲妥珠单抗又名赫赛汀(Herceptin)，其是目前多数ADC的母本抗体，该抗体本身已经获批上市，并且在HER2阳性和HER2-normal的乳腺癌肿瘤中展现了一定的疗效，这本身也证明，该抗体本身在抗肿瘤方面也发挥了一定作用。

除了抗体本身，载荷在抗肿瘤中发挥了多少作用？目前的研究表明，ADC进入肿瘤的总量小于1%，但是无论其是否进入肿瘤，其最终都会被代谢并且释放载荷。Raffaele Colombo博士认为，游离载荷的系统性暴露最终使得ADC在靶点低表达或者不表达的也有一定的疗效。

对于已经上市或者在临床中的多个HER2 ADC，虽然其疗效有一定的差异，但是都具有相似的趋势：在高表达的肿瘤中具有较好的疗效，但是在地表肿瘤中也具有一定的疗效。

因此，对于ADC，抗体端的主要作用可能是：1）作为递送介质将载荷递送到肿瘤细胞；2）与靶点结合，从而抑制靶标相关的信号通路，从而抑制肿瘤细胞的生长；3）可能发挥相关效应功能，如ADCC，CDC和ADCP。而对于载荷，其在发挥作用主要是在肿瘤微环境或者肿瘤中代谢释放，或者是通过旁观者效应，当然也可以通过系统性暴露杀伤肿瘤细胞；另外，肿瘤对载荷的敏感性，也在一定程度上决定其疗效。

当然，对于不同的ADC，这些机制并不是都发挥作用，这也导致其在临床中具有不同的疗效，其中DS-8201综合了所有特性，因此临床中目前疗效最好，当然载荷的特性也具有很关键的作用。

那么对于其它靶点，是否也具有和HER2 ADC相似的特性呢?

首先来看看和HER2同一家族的HER3，目前临床中进展最快的是第一三共的HER3-DXd，目前该药物已经申请上市，但是对其靶点表达和疗效的相关性分析发现，其疗效和表达并没有显著的相关性，无论是在肺癌还是乳腺癌中。

而其抗体端在疗效中应该不具有HER2裸抗Trastuzumab的相似作用，因为该靶点的裸抗已经开发了多年，在临床中无论单抗，都不具有疗效。特别是对于HER3-DXd的裸抗Patritumab，其无论是单独用药还是联合用药，都没有疗效，因此对于HER3-DXd，其疗效可能更多的因为载荷的系统性暴露以及抗体对载荷的递送。

而对于TROP2，不同的ADC之间具有不同的趋势，其中Sacituzumab govitecan其在不同的肿瘤中，临床疗效和靶点表达多数情况下并不具有相关性，但是对于SKB264和Dato-DXd两者之间却展示了一定的相关性。对于该靶点的ADC药物，其不同的设计也导致靶点表达和疗效的相关性分析变得比较复杂。

对于靶向FRα的ADC，Mirvetuximab soravtansine已经于2022年加速获批上市，其通过偶联叶酸受体α（FRα）抗体、可断裂的连接子和Maytansinoid DM4（微管蛋白抑制剂），靶向杀死表达FRα的肿瘤细胞。该抗体在2021年初次披露数据时并不能改善铂耐药上皮性卵巢癌(EOC)患者无进展生存，但是在次要终点上， MIRV治疗有获益倾向，尤其是高叶酸受体（FR）α表达人群。后续利用PS2+评分对患者进行进一步分析发现，该药物在高中低表达的患者中具有显著性差异，且高表达组具有更好的PFS。后续的临床证明，Mirvetuximab soravtansine在FRα高表达卵巢癌患者中显示出优于医生选择治疗方案的总生存期（OS），表明其在特定患者群体中具有显著疗效。

后续临床中，新型TOPO1i ADC在FRα高、低表达患者中均显示出一定的疗效，表明其具有广泛的治疗潜力

Tisotumab vedotin正是由Genmab与Seagen联合开发的靶向组织因子的ADC，它将细胞毒性药物MMAE通过可被蛋白酶切割的连接子偶联在抗体上。2021年9月， FDA加速批准Tisotumab vedotin上市，用于治疗复发或转移性宫颈癌（r/mCC）患者。临床结果分析发现，Tisotumab vedotin的疗效与TF表达水平无关，表明其疗效可能不依赖于靶点表达。

2019年12月，美FDA批准Enfortumab vedotin用于治疗既往已接受一种PD-1/L1抑制剂治疗、并且在新辅助/辅助治疗或在局部晚期或转移性疾病治疗中已接受了一种含铂化疗方案的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。临床结果表明，Enfortumab vedotin在nectin-4高、低表达患者中均显示出显著的疗效，表明其具有广泛的治疗潜力。而在nectin-4高表达或扩增患者中，其显示出更好的疗效，表明nectin-4表达水平可能影响其疗效。

最后，Raffaele Colombo博士汇总了ADC在实体瘤和血液流中，疗效和靶点表达丰度的关系。对于实体瘤，多数药物在所有靶点表达水平患者中均显示出一定的疗效，并且部分在高表达肿瘤中具有更好的治疗效果，但是对于部分药物，疗效和靶点表达之间没有相关性。

而在血液瘤中，多数药物疗效和靶点表达没有相关效，这可能是因为实体瘤的肿瘤微环境和血液流完全不同，也证明了ADC的开发相对比较复杂，与肿瘤类型，靶点，抗体，payload，linker等设计都有关系。

最后其讨论了未来ADC研究方向，包括蛋白质组学、质谱分析、液体活检和数字病理学等，这些方向有助于更好地识别和量化靶点表达，理解靶点的功能。