血液cfDNA为癌症患者提供了非侵入性的诊断途径。尽管cfDNA液态活检在癌症精准医疗中的应用越来越广泛，但科学界对cfDNA的起源特征和分子特征仍然了解甚少。

在今日在线发表于期刊的最新文章中，由约翰·霍普金斯大学基梅尔癌症中心领导的研究团队成功开发了一种名为“DELFI”（DNA evaluation of fragments for early interception）的新型简易血液检测方法，可通过cfDNA独特的片段化模式对7种不同类型癌症进行检测，为癌症筛查、早期检测和监测提供了原理验证方法。

图：论文发表于期刊

研究团队介绍，该方法使用机器学习来识别癌症患者血液中DNA片段的异常模式。在概念验证研究中，DELFI能够准确地在57％至99％以上的血液样本中，对来208名不同阶段乳腺癌、结直肠癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌或胆管癌患者的肿瘤DNA进行检测。在针对215名健康人血液样本的检测中，DELFI同样表现良好，仅4例被误诊为癌症。通过对异常模式的进一步研究，研究人员还可以在最多75%的病例中确定癌症组织的来源。

当前，肿瘤液体活检方法通常聚焦于突变检测或甲基化检测，约翰·霍普金斯大学基梅尔癌症中心肿瘤学教授Victor E. Velculescu表示。但并非所有癌症患者都具有使用这些方法检测到的变化，并且早期癌症检测方法也具有很大的改进需求。DELFI则采取了一种不同的策略，通过观察血液中来自基因组不同区域的DNA片段的大小和数量，来研究DNA在细胞核内的包装方式。

图：DELFI检测方法概念图

研究团队解释道，健康细胞的细胞核好比一个精心整理的行李箱，将DNA装在其中，基因组的不同区域被小心地放置在不同的隔间中。相比之下，癌细胞的细胞核更像是一个杂乱无章的手提箱，来自基因组的各种零件被随意扔进其中。“出于各种原因，癌症基因组在包装方式上是无序的，这意味着当癌细胞死亡时，它们会以混乱的方式将DNA释放到血液中。通过对这种cfDNA进行检测，DELFI可以基于DNA包装方式，利用基因组不同区域DNA的大小和数量的异常来帮助识别癌症的存在。”

这项方法在癌症筛查领域也具有一定的潜力。通过提取血浆cfDNA并研究其基因序列，研究人员可以确定cfDNA的片段结构，并将来自个体的全基因组片段化模式与参考人群进行比较，以确定该模式是否健康或源自癌症。由于全基因组分化模式可能揭示与特定组织相关联的差异，因此当发现该模式源自癌症，也可以表明癌症的来源。

图：癌症与健康cfDNA特征差异

使用DELFI，研究团队发现癌症患者和健康个体的全基因组cfDNA片段化分布存在差异。在癌症患者中，cfDNA的片段化模式似乎归因于血液细胞和肿瘤细胞释放的DNA混合物，并随着片段大小在不同区域的增加和减少，显示出多个不同的基因组差异。总的来说，研究团队表示，健康的个体有相似的片段化特征，而癌症患者则有更多可变的且与健康个体不匹配的片段化特征。

图：DELFI检测性能

在目前的研究中，研究团队对208例癌症患者和215例健康个体的cfDNA进行了低覆盖率全基因组测序。DELFI在73%的癌症患者中检测出癌症，而对215例健康个体中的4例进行了错误分类（98%的特异性）。此外，在确定cfDNA的组织来源方面，该方法的准确率为61%~75%。将DELFI和基于突变的cfDNA分析相结合，研究人员可以准确检测到91%的癌症患者。

目前，研究团队正在扩大分析范围，评估DELFI在数千例样本中的表现。由于该检测方法易于管理，并使用简单和廉价的实验室方法，研究团队预计，该检测最终可能比当前其他基于cfDNA的癌症筛查方法更具成本效益。

参考资料

1. Genome-wide cell-free DNA fragmentation in patients with cancer

2. New blood test uses DNA 'packaging' patterns to detect multiple cancer types