继人工智能（AI）技术实现准确预测蛋白质结构的突破后，借助 AI 技术进行 RNA 结构精准预测逐渐成为了相关领域科学家进一步努力的目标。
其主要原因在于，随着生物技术的不断进展，人们已经获知 80% 以上的蛋白质没有可成药靶点，而目前获批的药物也仅与 3% 的人类蛋白质相互作用。面对蛋白质靶点研究的困局，科学家沿着中心法则向上追溯，正在尝试以 RNA 作为靶点研发新的疗法，以扩展潜在的药物靶点库。
2021 年，国内首家专注于 RNA 靶向小分子药物的明星初创 ReviR Therapeutics（溪砾科技，以下简称“ReviR”）落地旧金山湾区和深圳两地。借助国内外差异化的技术与人才资源，ReviR 建立起双核心研发团队，汇集大批来自基因泰克、吉利德、艾伯维、武田制药和赛诺菲等知名企业的制药专家和计算生物学家。
日前，在 ReviR 专有的 AI+RNA 小分子药物发现平台及强大技术团队的吸引下，知名基因组疾病药物研发专家 Paul August 博士加入 ReviR 并担任 CSO。
▲图丨ReviR 首席科学官 Paul August 博士（来源：受访者供图）
Paul August 博士先后获得康涅狄格大学的遗传学硕士学位及明尼苏达大学的细胞与分子生物学博士学位，并于 1997 年开始投身于免疫学和癌症生物学、遗传学、分子遗传学、基因表达和蛋白质生产方面的研究工作，目前已在药物研发领域深耕二十余年，涉足多个治疗领域，在基因组疾病方面富于专业知识，曾重点参与药物研发的相关疾病包括 SCD、Thal、PKD、HS、贫血等血液疾病以及有机酸血症（PA 和 MMA）、DMD、 FSHD、ALS、CMT 和庞贝病等肌肉疾病。
加入 ReviR 之前，他曾长期任职于制药巨头赛诺菲，此后又相继就职于渐冻症疗法公司 AcuraStem、抗体药物公司 Ligand (NASDAQ: LGND) 和离子通道靶向药物公司 ICAGEN Pharmaceuticals 以及针对基因组疾病疗法的 Agios Pharmaceuticals (NASDAQ: AGIO) 等企业，主导并推动了多项早期创新药物管线的规划及研发进程，Agios 于 2022 年 2 月获批上市的 Pyrukynd (Mitapivat) 便曾由 Paul August 主导推进临床，这是一款用于治疗丙酮酸激酶缺乏症成人溶血性贫血的 first-in-class 药物，此外，赛诺菲此前上市的抗癌药 Docetaxel (Taxotere) 、MS 治疗药物 Aubagio (Terifluonomide) 也曾是其重点参与并推进的项目。
“可以看到，人工智能方法正在成为推动生物制药领域进展的重要驱动力。对于生物技术以及制药企业来说，AI 技术能够帮助我们识别到存在于 RNA 中新的靶点。目前，我们已经开始整合并规划了一系列产品管线，首先关注于基因导致的罕见病、神经系统疾病以及肿瘤。”
通过靶向 RNA 干预基因组疾病，已推动十余项小分子药物研发进程
20 余年来，Paul August 专注于研究并主导了大量针对基因组疾病的疗法，基于其丰富的项目研究经验，他将负责推动 ReviR 从靶点识别到临床开发的早期研发工作。据其透露，ReviR 管线中已有十余个不同的项目正在推进中，其中针对亨廷顿舞蹈症、渐冻症以及肿瘤靶点的管线正在重点布局。
众所周知，药物研发与获批是一个昂贵且漫长的过程，据塔夫茨（Tufts）药物开发研究中心此前发布的统计数据来看，将新药推向市场的平均研发成本已高达 26 亿美元，新药的平均研发周期为 6-7 年。
进一步分析其背后原因，一方面在于此前对于致病原因的探索在于蛋白质层面。蛋白质靶点及相关通路错综复杂，找到疾病的可成药靶点已经殊为不易，人为分析大型数据集以获得潜在新药更加费时费力。
另一方面，药物的预后效果难以预测，有效性成为了另一大难题。很大比例的临床阶段药物将在临床 II 期折戟，相关数据表明，进入临床后的药物中只有约 12% 的药物能够最终获批上市，这在无形中拉高了成本。
近年来，研究人员借助快速进展的基因测序技术，陆续揭开了部分基因组疾病的病因，通过干预致病基因的转录和表达将有助于治疗疾病，这无疑为相关疗法的研究提供了方向。
“在我看来，NGS 技术的进展以及对于人类基因组、转录组序列的测定无疑是生物技术领域中的重要进展之一，这正在促使人们从新的角度来思考‘游戏规则’。”Paul August 对此谈道，“在基因数据的基础之上结合 AI 技术，将快速促进药物研发的进程，在此过程中，真正重要的在于获取数据。”
Paul August 进一步介绍道，“ReviR 已在整个基因组的突变以及这些突变如何影响疾病进展方面有了一定的了解，同时也已与部分致力于罕见病、肿瘤等疾病研究的先进企业达成合作，目前 ReviR 已经掌握了部分罕见病的专有靶点，包括一些特有的 RNA 剪切位点。”
在此之后，人工智能技术得以快速分析并理解数据，从而节约时间成本。以庞大的数据库为基础，基于 ReviR 自主研发的 RNA 小分子药物发现平台 VoyageRTM 能够快速筛选和发现具备结合“口袋”的 RNA 结构，以及在临床试验前预测靶点是否真正能够起到作用。“无论是靶向还是后续的疗法研究，人工智能都将帮助我们理解究竟是哪些成分在起作用。面对繁重的筛选工作，我们必须学会借助 AI 技术更快地推动进程。”
▲图丨ReviR 靶向 RNA 药物研发整体策略及全流程（来源：ReviR Therapeutics）
据其介绍，当前的研发重点在于与 RNA 表达和剪接变化相关的遗传疾病和肿瘤疾病，研究人员试图通过抑制致病基因的功能实现治疗的目的。“现有实验数据证实，通过靶向 RNA 的小分子药物能够有效抑制下游蛋白质的表达，并进一步影响疾病。接下来，我们将推动重点项目进入动物模型的概念验证阶段。”
通过整合 AI 技术与制药经验破解“不可成药”靶点难题
由于形成结构方式的区别，RNA 结构相较于蛋白质而言更加变幻莫测，要寻找特异性结合单一种类 RNA 的药物更是困难重重。然而，随着高分辨率电镜技术与 AI 结构预测的进展，如今的 RNA 靶向药物领域正在逐渐升温。
（来源：生辉整理）
因在 “不可成药” 靶点研究方面的独到优势及广阔的开发空间，靶向 RNA 的小分子药物研发技术逐渐获得相关企业的广泛关注。
2020 年 8 月，罗氏与 PTC Therapeutics 合作研发的结合 RNA 和剪接体的小分子药物 Risdiplam 获得 FDA 批准上市，用于减轻与脊髓性肌萎缩相关剪接缺陷，成为全球首款获批上市的小分子 RNA 靶向药物。2022 年 1 月 11 日，同样雄心勃勃的安进与 Arrakis 宣布达成合作，将针对多个治疗领域的一系列难以成药靶标，发现和开发 RNA 降解疗法。
从数字上看，上市至今，Risdiplam 每年已创造超过 5 亿美元的收入，这个数字对于一个罕见性遗传疾病来说相当可观。从技术上来说，靶向 RNA 的小分子药物优势正在逐渐凸显。
高达 80% 的蛋白质靶点没有稳定的构象或适宜的结合位点，这使得在蛋白质层面上可成药靶点的数量十分有限。与之相比，存在于 RNA 结构中的药物“结合口袋”可说是仍待开采的金矿，亟待研究者的深入挖掘。
“RNA 是一个非常独特的机会，现在已经发现有很多非编码 RNA 在癌症等疾病中发挥着重要的作用，那么通过小分子与 RNA 的相互作用就可以有效调节蛋白质的表达，从而干预疾病。”Paul August 解释道。
除此之外，靶向 RNA 的小分子疗法还允许与其他 RNA 疗法药物互补。并且，同样是在 RNA 层面上进行调节，小分子药物可以通过口服的方式作用到更多器官，这就规避了药物递送这一难题。
“我认为这个领域即将腾飞，通过将 AI 技术与遗传学、生物学、化学等制药经验进行整合，无论是靶点的识别，还是药物的筛选、有效性评估进程都将被快速推动。”Paul August 对此表示，“在 AI 技术与机器学习的驱动之下，我期待着能够为更多处于治疗瓶颈的适应症找到可用并且高效的药物和疗法。”
长期以来，开发针对 “不可成药” 靶点的新药一直是生物医药领域的核心问题之一，靶向 RNA 的疗法则成为了解决该问题的有效途径之一。作为最早进入 RNA 靶向药物领域的企业之一，ReviR 将继续拓展其技术资源并跟进 RNA 领域的最新进展，以此占据领域的前沿。
“ReviR 专有的人工智能平台正在帮助我们快速理解 RNA 结构，探索分子之间的相互作用，然后从中学习、识别并测试新的化合物。”Paul August 对此强调，通过解答“不可成药”靶点难题，ReviR 将致力于解决肿瘤、神经系统疾病和罕见病等领域长期未被满足的临床需求，为相关患者带来精准且高效的新兴疗法。