QSR是质量体系法规的简写，820实际指的是CFR21PART820部分，是FDA法规中对于医疗器械质量管理体系的相关要求，QSR820不是孤立的要求，其要求与PART803，PART 807等其他部分都紧密相连。QSR820和ISO13485的要求有部分类似，但又有明显的差异。陈老师18575592846

FDA对QSR820的监控方式：

FDA不会像CFDA一样在发放许可证之前先进行体系考核。FDA对于所有的企业的体系考核是通过后续的抽查形式来尽心监控的，全球的医疗器械注册企业都会有被抽查到的可能性，风险越高的器械的生产企业被抽查到的概率越高。通常抽查会提前两个月通知被抽查的企业，也有部分是提前一周才通知的。

QSR820审核的可能的结果：

NAI（审核无483直接通过）

VAI（审核有483，是一般不符合）

OAI（审核有483，是严重不符合）

Warning Letter警告信（企业必须在规定期限回复，有可能需要再次审核进行验证）

Import Alert进口禁令（企业产品到美国海关会被自动扣留，进入DWPE程序）

QSR820的要求

QSR820的要求分为7个子体系，分别是：管理控制、纠正和预防措施CAPA（具有辅助的医疗器械报告系统，纠正和移除系统，医疗器械记录系统）、设计控制，生产和过程控制P&PC（具有辅助的灭菌过程控制系统）、设备设施控制、材料控制以及文件记录和变更控制。

警告信解除

警告信定义

警告信是由FDA发出的，针对企业的管理体系或者产品不能满足FDA法规，要求企业采取强制性措施的信件。通常分为针对管理体系不合格的和针对产品不合格的两大类。

警告信解除的必要性

如果企业对于FDA发出的警告信不及时采取措施将其解除，FDA会采取DWPE（Detention Without Physical Examination）的程序，对于所有企业出口的器械在海关自动没收，同时企业会被列入Import Alert,也就是进口禁令清单，所有的FDA官方，海关和美国客户都能获得此信息。

警告信解除的方法

针对警告信产生的原因，我们将采取不同的处理方式。这里面的方法可能包括但不限于：

1、全面调查企业体系或者产品发生不符合的原因，采取系统的整改措施；

2、整改完成后委派具有QSR820审核能力的审核员进行审核出具报告并提交FDA处理；

3、申请FDA再次审核；

4、出口产品申请美国实验室检验。

1、深入理解483报告

483报告是FDA检查官个人根据其对cGMP原则的理解和核查经验对企业质量系统的做出的判定，并非所有判断都是绝对符合实际情况。

企业收到FDA检查员的483报告后，首先需要相关人员深入研读和判断，清楚的理解所有问题，这点很重要。

（1）当报告的文本太泛时，可以要求检查官提供具体的细节和实例。当对某项检查结果持不同意见，并且可能是由于误会或检查官信息不足造成的问题时，直接提出意见，并做出言之有据的合理解释，证明清白。

（2）可以向检查官提出在审计过程中悟到的纠正问题的措施，或者讨论现有改善措施的选择。但要注意直到与检查官讨论过后再做出时间承诺。

（3）与检查官做出的沟通或口头承诺都应仔细记录在册，因为FDA检查官会在递交给执行办公室的EIR（确定检查报告）中记录企业所做出的承诺。

无论如何，企业都要尽量抓住机会在FDA检查官离开企业前的讨论会上，核实并尽可能口头解释出现的问题，澄清误会，便于之后对483所列项目的逐条回复和制定整改措施。

2、严密周全的整改

FDA检查工作时会以点带面，在一个问题上几个来回，也可能检查整个公司的质量管理体系。在仔细研读483报告列出的缺陷后，企业必须制定严密而周全的整改计划，由专门的整改小组统筹改进工作，各部门精细合作。需要做到以下几点：

（1）整改内容应与483报告所列项目对应

例如，关键工艺参数偏差、重复性偏离、环境检测偏差等，企业需做出这些偏差对产品质量影响的评估报告。需要详细的记录整改内容，任何无法对应的漏洞都会带来致命的后果。

而且企业不应仅限于483报告中列出的具体缺陷，应该调查是否其他部门也存在类似的缺陷，举一反三，取得持续性改进。

（2）整改要发掘问题根源

483报告中列出的缺陷很大程度上是深层次问题的表征，如果仅整改表面问题，很难保证问题不会重现，有效方法是迅速展开系统内部审计。以员工培训为例，探讨整改的实行。

3、务实合理的答复

在FDA看来，企业对483报告的回复是衡量其质量管理水平的关键因素。一个好的回复，既要传达企业解决自身问题的迫切态度，也要展示其质量管理的理念和遵循法规的原则。

一般正式的答复信应先陈述企业遵循法规的决心和承诺，然后描述正在进行的更正措施及改进计划。在答复信中应注意以下几点：

（1）突出在系统层面上解决了问题

通过对FDA网站上发布的警告信进行分析，发现FDA核查官审核企业的回复信时，不但评估具体缺陷改进措施的合理性，而且更侧重审定该更正行动是否真正触及了问题的本质，从系统整体上做出了改进。

4、积极主动的沟通

积极主动的同FDA检查官进行沟通（会晤），是体现企业对整改问题的态度。

虽然FDA483报告很严肃，但企业仍应主动和FDA沟通联系，讨论自己的答复情况，并向检查官介绍自己更正的计划。

切勿将检查结果的严重性与483报告中列出缺陷项目的多少相联系。一份只有5条观察结果的483报告，情况不一定比10条观察结果的报告要好，一些影响最为严重的操作常只占报告的一小部分。

企业与FDA的沟通甚至是会面，FDA都会记录在案，在这些沟通交流中留下的积极印象，有利于企业通过后续的FDA核查。

想通过FDA认证的企业务必请注意，一定要引起全公司员工的非常重视，全民动员，全力准备，将483报告中出现的不符合减到最少，才能避免接到警告信。

2019年FDA510(K)改向什么方向改进，企业如何准备

众所周知，510（k）是美国II级医疗器械和少数III级、I级在美国的上市途径，是在1976年5月28号FD&C法案（食品药品及化妆品法案）生效后开始实施的。40多年来，通过该途径在美国上市的医疗器械多达数万，获得510（k）俨然成为一种全球标杆，510（k）已成为全球公认的、科学严格的、中等风险医械上市途径。

510(k)途径的基本思路，是必须证明申请上市的器械与已经合法上市的器械实质等同（Substantial Equivalence，SE）。所谓实质等同，即申请上市的器械与已合法上市的器械具有相同的预期用途和相同的技术特点；若具有不同的技术特点，则必须证明技术特点方面的差异没有引起新的安全和性能问题，申请上市的器械与已合法上市的器械具有相同的安全性和有效性。

510（k）的这种思路，与世界其他主要国家或地区的器械上市思路有着明显的不同。比如欧盟，不管是哪一级风险的器械（包括体外诊断器械），也不管是哪种上市途径（符合性评价途径），其基本思路都是申请人必须证明，拟申请上市的器械符合欧盟法规的要求。其证明的方式包括：全面进行风险管理，证实器械已按适用的标准（适用标准中欧盟协调标准为最高优先级）进行设计，证实设计结果符合适用标准要求，证实器械的临床副作用相对其带来的受益来说是可接受的，等。

510（k）所采用的实质等同方法，其根本思路源于美国宪法。美国宪法规定人人生而平等，因此器械上市申请人与已合法上市的器械原始申请人拥有同等的权利。既然已有等同的器械合法上市，法律就天然地赋予与之实质等同的新器械上市的权利，不存在是否批准的问题。因之，FDA对510（k）文档的评审过程，实质上是在帮助申请人检查所提供证据的充分性、正确性和完整性，是美国政府为广大的器械上市申请人提供的一种服务，是FDA为民服务的一种体现。至于已合法上市的器械并非完美无缺，也可能引起不良事件，FDA实质上是“认”了这个事实，毕竟通过510（k）途径上市的医疗器械属中等风险。

然而，由于对实质等同概念理解上的不同等问题，数年来，通过这种途径上市的医疗器械在上市后引起的不良事件并非预测的那样可以接受，这也致使510（k）在美国甚至世界范围内饱受争议。据报道，美国近10年来超过170万人直接或间接因医疗器械的安全或性能问题而受伤、超过8万人因之而死亡。由此，FDA于2018年4月发布了医疗器械安全措施计划，其核心内容是计划对510（k）途径进行改革。

那么，510（k）方法存在怎样的缺陷呢？

其实，笔者认为，510（k）方法本身并无明显的缺陷。按510(k)途径上市的器械之所以出现了不少的不良事件，原因并非510（k）方法本身，而在于理解什么才是实质等同。

实质等同定义上的问题

FDA实质等同的定义规定了两种情形，一是用途与技术特点相同，二是技术特点若有差异，此差异不能引起的安全与性能问题，申请上市的器械与已合法上市的器械具的相同的安全性和有效性。这里，实际上是默认已上市器械的安全性和有效性没有问题，或仅有较小的问题，这些较小的问题，可如前文所述的那样直接“认”了。但是，已上市器械所存在的问题不可能均分于所有已上市的器械上，换言之，有些已上市器械可能没有问题，而有些可能存在较大的问题，不能就直接“认”了。证明实质等同即可上市，显然是忽略了这种情形。如，笔者曾亲手处理过一个510（k）的案子，在已充分证明申请上市的器械符合现行技术标准的情况下，FDA不能接受该器械与宣称的器械（Predicate Device ）实质等同，而此时，宣称等同的已上市器械可能并不符合现行技术标准，毕竟宣称等同的器械已上市多年。

实质等同的器械之间的差异积累，致使最终上市的器械与先前已上市器械之间存在巨大差异

这个问题不难理解。比如，器械A已合法上市，器械B与之等同，则器械B合法上市，依此类推，器械X顺理成章地合法上市，但B与A无可避免的存在差异，C与B也存在差异，由于误差积累，到器械X可能已是面目全非，但器械X却合法地上市了，这必然造成后不良事件的产生。

如何改革510（k）才能使得经此途径上市的医疗器械所引起的不良事件低至可接受的程度呢？笔者在此大胆预测：

改革并非完全放弃510（k），而是进行改进

如前所述，经510（k）途径上市的医疗器械（含体外诊断器械）虽然出现了一些问题，包括严重伤害甚至死亡，但这不能归咎于510（k）这种上市途径本身。如，一些器械在上市前未经充分的检测，这些问题的产生应属操作层面，并510（k）这种途径的题中应有之意。业内人士皆知，欧盟医疗器械法规的要求，其实高于美国法规，但获得医疗器械CE认证，总体上要比获得FDA的510（k）和PMA简单，这也是操作时的尺度不同造成的。

另外，也有人建议对所有新申请上市的器械均采用PMA途径，其实这种思路原本就是FDA最初的思路，后因这种思路不太现实而推出了DE NOVO途径。本质上说，不同的上市途径对应于不同的风险级别，而不是对应于医疗器械技术本身的新旧。例如，人工智能是当下的新技术，利用人工智能技术代替医生进行开颅手术，具有极高的风险，这类器械应当通过PMA途径上市。相反，若是采用人工智能来调节按摩设备的参数，以期达到让被按摩者更舒适的程度，尽管所采用的技术是最新的，按PMA的方法来进行严格控制显然没有必要。

因此，FDA不可能完全放弃510（k），2019年将要颁布的改革方案，具体内容应是对510（k）的改进或改良。

哪些方面需要改进呢，根据笔者多年研究，大致有如下几个方面：

用作实质等同的器械应是最新的器械

具体说来，在实质等同概念的理解上，不能机械地只与已合法上市器械上市时的技术状态进行比较，而应考虑已经存在的技术进步，即现行技术状态。一个在技术上已明显落实的器械，尽管已合法上市，也不应用作等价器械，特别是因不良事件或质量问题已作设计更改的器械。

必须考虑现行标准的要求

比如，用作等价器械的产品在上市时并不存在相应的技术标准，而拟上市器械申请提交时已经颁布了公认的技术标准，这时，实质等同结论的得出，显然不能拘泥于已上市器械的技术特点，而应遵循现行的公认标准，因为公认标准未颁布时上市的器械，可能并不符合现行的公认标准。

必须考虑已出现的不良事件

很明显，已合法上市的器械并非绝对没有缺陷，证明实质等同时，必须考虑所有已合法上市的同类器械或类似器械所导致的不良事件。若不考虑这一点，实质等同的证明过程，实际上也是证明拟上市器械与已上市器械同样地不安全、不有效的过程，这明显有违于法规制订者的初衷，也不符合实质等同的本来意义。