糖尿病是一种全球流行性疾病，美国糖尿病学会（ADA）年会是一年一度内分泌领域糖尿病相关的学术盛会。第 83 届 ADA 年已会于 2023 年 6 月 23 日拉开帷幕，共 4 天议程。
糖尿病周围神经病变（DPN）是糖尿病最常见的并发症之一，严重影响糖尿病患者的生活质量。本届 ADA 年会特设「糖尿病周围神经病变有关的新兴技术和治疗方法」专题，让我们一起来了解一下 ADA 年会上研究者们的新发现。
新进展一
功能磁共振 + 机器学习探索 PDPN 亚型
「知己知彼，百战不殆」，对疾病的有效治疗往往需要对疾病的发病机制、临床特征有深入了解。
本届 ADA 年会上，英国谢菲尔德大学的 Dinesh Selvarajah 博士（图 1）介绍了利用静息态功能磁共振成像（RS-fMRI）技术对痛性糖尿病周围神经病变（PDPN）患者进行脑部扫描，再联合无监督机器学习方法可获得 PDPN 不同的 RS-fMRI 功能连接亚型，从而对治疗结果进行预测。
图 1（图片来自 ADA 网站）
Dinesh Selvarajah 博士团队的研究纳入了 82 例 PDPN 患者和 36 例健康志愿者进行 RS-fMRI 扫描。PDPN 受试者被分为训练集（n = 48）和测试集（n = 34）。通过无监督机器学习（k-Means 算法）分析关键体感/伤害性脑区的 RS-fMRI 功能连接性，以识别临床疼痛亚型。
结果显示，RS-fMRI 功能连接可定义两种临床相关的 PDPN 亚型，两种亚型在后中央（p < 0.001，95%CI 0.22 - 0.65）和前中央（p = 0.002，95%CI 0.15 - 0.59）顶叶皮层功能连接存在显著差异。
此外，同侧区域的脑功能连接、脑默认网络的 RS-fMRI 功能连接也存在显著差异。无监督机器学习模型可以预测治疗反应性，准确度为 0.77，召回率为 0.83，精确度为 0.83，曲线下面积（AUC）为 0.73（图 2）。
图 2（根据数据制作）
该研究的发现显示脑功能连接与健康对照组差异越大的亚型，其对 PDPN 的治疗反应越差。
该研究提示，RS-fMRI + 机器学习的模式对 PDPN 的治疗结果的预测有较高的精度，这可能是一种潜在有效的临床分类方式，但仍需在更大样本中进行验证。
新进展二
新型非阿片类止痛药
对 PDNP 进行有效的口服药物治疗历来备受关注和挑战。LX9211 是衔接子相关蛋白激酶-1（AAK1）抑制剂，该药物是一种非阿片类、且作用于新靶点的止痛药。
本届 ADA 年会，来自密歇根大学的 Rodica Busui 博士（图 3）展示了 LX9211 随机、双盲、安慰剂对照、平行组、多中心的 2 期临床试验（RELIEF-DPN 1 研究）结果。
图 3 （图片来自 ADA 网站）
研究纳入 319 名 PDNP 成年患者，平均年龄为 62.2 ± 9.94 岁，平均糖化血红蛋白 A1c 值为 7.7% ± 1.28%，平均 BMI 为 32.07 ± 4.45 kg/m2，安慰剂预处理后平均每日疼痛评分（ADPS）为 6.55 ± 1.089。
患者被随机分配到安慰剂组、LX9211 低剂量组（第 1 天使用 100 mg，之后使用 10 mg）、或 LX9211 高剂量组（第 1 天使用 200 mg，之后使用 20 mg）治疗 6 周。之后进行 5 周安全期随访。
有效性方面，治疗第 6 周，LX9211 干预组实现了主要终点（ADPS 变化量）的改善。与安慰剂相比，LX9211 低剂量组神经病理性疼痛症状评价量表（NPSI）总分降低了 5.18 分（p = 0.064）、高剂量组 NPSI 总分降低了 7.22 分（p = 0.008），且 LX9211 低剂量组和高剂量组均显著改善了患者烧灼痛症状及疼痛对睡眠的干扰情况。
此外，与安慰剂相比，LX9211 低剂量组还显著降低了患者整体印象变化量表评分（p = 0.031）。安全性方面，LX9211 使用者未发生治疗相关的严重不良事件或死亡，并且 LX9211 的使用不会影响受试者重要心血管代谢指标（包括体重、血压、血糖、胆固醇）水平。
RELIEF-DPN 1 试验表明 LX9211 是一类具有治疗前景的、可改善 PDNP 症状的非阿片类药物。关于 LX9211 的安全性和有效性计划在未来的 3 期临床试验中继续进行认证。
新进展三
鱼油中的 ω-3 多不饱和脂肪酸（PUFA）
既往研究显示来自鱼油的 ω-3 PUFA 对糖尿病血管和神经病变有一定治疗效果。在本届 ADA 年会上，来自爱荷华大学的 Mark A Yorek 博士（图 4）特别关注了 ω-3 PUFA 的不同来源是否影响 DPN 的治疗效果。
图 4（图片来自 ADA 网站）
研究采用了 2 型糖尿病大鼠模型。在大鼠进行 10 周高血糖建模后，给予各种不同来源的 ω-3 PUFA 补充剂治疗 12 周，包括鱼油、磷虾油、藻类油（主要提供 EPA 或 DHA，或同时提供 EPA 和 DHA）或商业化制剂（含 EPA、DHA 或 EPA 和 DHA）。
研究的主要终点包括运动神经传导速度和感觉神经传导速度、表皮内和角膜内神经纤维密度、热敏感性和角膜敏感性，以及为坐骨神经提供循环的神经外膜小动脉的血管反应性。同时研究者对 ω-3 指数和血清脂肪酸水平也进行了测定。
每种 ω-3 PUFA 补充剂的剂量都是定制的，以达到一个健康的 ω-3 指数（其定义为 EPA 和 DHA 的总和占红细胞中总脂肪酸的百分比，范围为健康水平的 8 ~ 12%）。
研究结果显示，与对照组相比，未经治疗的糖尿病大鼠的神经和血管终点指标明显受损。采用鱼油治疗后所有神经相关的终点效应改善效果最大，其次是磷虾油、藻类油（同时提供 EPA 和 DHA）或商业化制剂（含 EPA 和 DHA）。
单一 ω-3 PUFA 来源的藻类油（提供 EPA 或 DHA）或商业化制剂（含 EPA 或 DHA）的改善效果最差。
此外，使用鱼油治疗后，神经外膜小动脉对乙酰胆碱的血管反应性得到了最大改善，而其他来源的 ω-3 PUFA 补充剂对其改善效果较小。
基于上述动物模型的临床前研究证据表明，在治疗 DNP 的临床试验中，使用鱼油作为 ω-3 PUFA 的来源可能会获得最好的治疗效果。
新进展四
德谷样胰岛素类似物
既往降糖药物无法有效治疗 DPN。来自丹麦的 Thorbjörn CA Åkerström 博士分享的内容是探索一种新型胰岛素 —— 德谷样胰岛素类似物是否在降血糖的同时还能改善 DPN。
该研究中，德谷样胰岛素类似物 B 链上不存在末端苏氨酸，但与德谷胰岛素具有相同的药代动力学和药效动力学。研究采用糖尿病大鼠模型，使用德谷样胰岛素类似物或者对照基础胰岛素（IC）治疗 18 周，另外还包括一组健康对照大鼠模型。
研究观察指标包括感觉神经和运动神经传导速度、痛觉过敏实验、热敏感性、角膜敏感性、感觉神经的神经支配以及神经外膜小动脉的血管反应性。
研究结果显示，德谷样胰岛素类似物与 IC 有相当的降糖效果，并且改善了神经病变相关的指标参数。治疗结束时，干预组大鼠的热敏感性、角膜敏感性、角膜神经纤维长度、感觉和运动传导速度与健康对照组大鼠相比无统计学差异。这提示相较于 IC，德谷样胰岛素类似物对 DPN 的改善效果更明显。
该临床前研究表明德谷样胰岛素类似物在控制血糖的同时能够有效改善 DNP，或许可以同时发挥既控制血糖又治疗 DPN 的「一箭双雕」的作用。
除严格控制血糖外，药物是治疗 DPN（包括 PDPN）的重要手段，但目前已有的治疗 DPN 的药物普遍疗效有限。上述研究显示出了令人期待的初步成果，对进一步的研究有哪些启示、离临床应用又有多远呢？
丁香园内分泌时间邀请到四川大学华西医院童南伟教授、张舫副教授，进行点评与解答。
点评专家
点评内容
DPN 最主要的是一种感觉神经异常，可累及自主神经系统，且通常随着疾病进展会出现运动神经的异常。任何年龄均可发病，且男女发病率无明显差异。目前 DPN 确切的发病机制尚不明了，研究显示与神经缺血缺氧、氧化应激、神经营养因子缺乏、多元醇通路活性异常增加等机制有关。
DPN 的危险因素目前已在多项大型横断面和前瞻性研究中得到证实，包括血糖控制欠佳、年龄和病程的增长、肥胖、腰臀比增加、高血压、血脂异常、高甘油三酯血症、吸烟以及遗传多态性差异等。因此，DPN 的管理强调综合性和个体化。
尽管目前已有治疗 DPN 的不同上市药物，但普遍疗效有限。所以，针对 DPN 的不同亚型的早期识别和基于机制改善病情的药物开发，是现今相关领域的研究热点。
本届 ADA 对 DPN 的展望既涉及运用 RS-fMRI + 机器学习的方法对患者进行中枢神经系统成像以预测 PDPN 治疗效果的前瞻性预测分层，又涵盖了非阿片类新型止痛药 LX9211 的 2 期临床试验结果汇报，还包括多项在动物模型中进行的临床前研究。
总体而言，上述研究都显示出令人期待的初步成果。但值得注意的是，之前也有一些 DPN 治疗药物虽然在糖尿病啮齿类动物模型或者 2 期临床研究中展示出积极的发现，但在后续研究中却并没有得到令人满意的结果。
故而，上述研究报道的相关发现还需要在之后的大样本或后续临床试验中进行探索和证实。
综上所述，尽管本届 ADA 中 DPN 的多项研究结论尚待进一步认证，但研究者们从涉猎 AI 的疾病临床分型、新型止痛药物的开发到不同来源 ω-3 PUFA 的效果区分、德谷样胰岛素类似物一药多效的初步探索，都为 DPN（包括 PDPN）的临床诊治前景带来了新的曙光。
期待未来 DPN 不仅有药可用、多药可选，而且药物治疗效果可提前预判，根据发病机制选择对应药物、甚至实现一药多效的治疗效果。
策划 | 戴冬君