【摘要】

保留卵巢的子宫切除术是否可以减少卵巢癌发生的风险。方法对澳大利亚西部成年女性（837942名女性）进行了长达27年的跟踪调查，检索患者出生、死亡和癌症记录，癌症登记处记录卵巢癌患者1640名，手术信息均来自病历记载，使用Cox风险回归模型计算子宫切除术与卵巢癌发病之间的风险比（HRs）和95%置信区间（CIs）。结果发现侵袭性卵巢癌（HR=0.98,95％CI 0.85-1.11）和浆液性癌（HR=1.05,95％CI 0.89-1.23）与保留卵巢的子宫切除术（n = 78,594）无关，但子宫内膜异位症（5.8％）和子宫肌瘤（5.7％）相关子宫切除术可使卵巢癌发病风险显著下降(HR=0.17,95%CI0.12-0.24;HR=0.27,95％CI 0.20-0.36)。结论对于大多数女性而言，保留卵巢的子宫切除术与卵巢癌发生无关，但子宫内膜异位症或子宫肌瘤相关的子宫切除可降低卵巢癌发病风险。

子宫切除术是全球女性最常见的手术之一，既往不少研究支持单纯子宫切除术可减少卵巢癌风险，但近期许多研究并不支持这一观点，最近一项荟萃分析及随后的几项研究发现该情况下卵巢癌发生的风险略有增加。本研究依据西澳大利亚数据链接系统（WADLS）45年的随访资料，从总体、不同时间段，年龄、子宫切除术类型和子宫切除术指证等方面，探讨子宫切除术（良性指证）与卵巢癌发生风险的关系。

方法

研究人口本研究是一项回顾性队列研究，来自西澳（WA）1988年以来的电子信息记录系统，子宫切除术于1975年始有病历记载，本研究年龄限定于45岁以前，即1930年~1998年出生的妇女纳入队列研究，数据来自WA医院发病率统计（HMDC 1970-2014）、WA癌症登记处信息（1982-2015）、助产士通知系统（MNS 1980-2013）和WA出生（1950-1979）和死亡（1988-2015年）登记系统，研究时间为1988-2015年，西澳大利亚数据链接系统（WADLS）能够识别并进行人口统计。排除标准：卵巢癌，卵巢切除术、恶性指证子宫切除术（n=9805），以及数据不一致的病例（出生日期不详或错误，死后登记，或性别错误，n=1313）。该研究经QIMR Berghofer和WA Health Human Research伦理委员会批准。

变量统计  主要结果：WA癌症登记处诊断为原发卵巢浸润性上皮癌（国际疾病分类[ICD] -10代码C56）、输卵管癌（C57.0）或腹膜癌（C48），统称为“卵巢癌”，包括诊断的日期/依据，肿瘤部位，扩散情况，分级和形态。使用形态学ICDO-3代码，将癌症分类为浆液性，粘液性，子宫内膜样，透明细胞或其他等。HMDC包含所有公立和私立WA医院的信息，包括入院/出院年月、诊断代码、外科手术代码、子宫切除术适应证，参照程序代码确定子宫切除术、卵巢切除术和输卵管结扎术。提供出生年份并匿名，住址信息包括邮政编码，使用出生登记和MNS核实生育情况。

统计分析  如果在6个月诊断为卵巢癌接受单侧/双侧卵巢切除术，则认定手术与癌症有关。剔除标准：单侧/双侧卵巢切除术（包括子宫切除术）、以其他恶性肿瘤（主要是子宫内膜）为指证的子宫切除术、非上皮性卵巢癌、死亡、移民、或观察结束（2015年6月30日）。考虑到子宫切除术、产次和输卵管结扎有时间性，仅计数暴露（子宫切除）和未暴露的人次。

采用Cox比例风险回归模型分析子宫切除术与卵巢癌发病率，总体和不同组织学亚型之间关联的风险比（HRs）和95％置信区间（CI）。按出生年份对模型进行分层分析，并根据入院年龄，胎次（≥3对0-2胎儿）和输卵管结扎（是/否）进行调整。对三个不同时期（<1990,1990-2002，>2002）进行的子宫切除术相关风险分别进行分析。根据MHT应用趋势确定时间段，分别进行分析，MHT使用在20世纪70年代较低，80年代呈上升趋势，90年代较为普遍，2002年以后急剧下降；本研究按年龄分为<45岁，45-54岁和≥55岁三个亚组，评估了风险与年龄的相关性；比较了经腹或阴式子宫切除术的相关风险；最后对子宫切除术的指征进行了分析，重点关注三种常见适应证（子宫内膜异位症、子宫肌瘤和子宫脱垂）；对不同的方法（以年为时间尺度）和不同人群进行了敏感性分析。采用SAS 9.4（SAS Institute Inc.，N.C）进行统计学分析，P<0.05有统计学意义。

结果

共837,942名女性符合标准，入组年龄17-82岁（中位30岁），退出年龄为17-87岁（中位50岁），1988年入组223,049名女性（26.6％），其后入组614,893名女性（73.4％）；78,594名女性为良性适应证，28,091例在入组前完成手术，81,927例实施了输卵管结扎术；子宫内膜异位症患者有48,870例（5.8％）（多数为子宫切除术），子宫肌瘤患者47,407例（5.7％），15037例两者均有，子宫脱垂患者55,752例（6.7％）。研究期间1,640名女性患浸润性上皮性卵巢癌（包括1020例浆液性，125例粘液性，146例子宫内膜样癌和90例透明细胞癌）。

经年龄、输卵管结扎和产次调整后，子宫切除术与侵袭性上皮癌（HR 0.98，95%CI 0.85-1.11）发病无关，浆液性癌（HR 1.05，95%CI 0.89-1.23）也一样，而粘液性癌（HR 0.55，95%可信区间0.28-1.06）、子宫内膜样（HR 0.69，95%可信区间0.41-1.18）和透明细胞癌（HR 0.56，95%可信区间0.27-1.16）发病风险呈下降趋势，但无统计学意义（表2）。

按时间段分析：1990年之前子宫切除术与卵巢癌发病无相关性（HR 0.93，95%CI 0.79-1.10），1990-2002年手术有增加的趋势（HR 1.14，95% CI 0.93-1.40），无统计学意义，2002年以后手术对卵巢癌发病有保护作用（HR 0.60，95% CI 0.34-1.06），也没有统计学意义。子宫切除术后的年龄对卵巢癌发病没有影响。

采用两种先验方法评估适应证的影响：首先，按适应证进行调整;第二，在各自独立模型中评估卵巢癌的发病风险。按子宫内膜异位症或子宫肌瘤进行调整后，卵巢癌总体发病风险下降（HR 0.65,95％CI 0.56-0.75；浆液性癌 HR 0.76 95％CI 0.63-0.91，粘液性癌 HR 0.38,95％CI 0.19-0.75，子宫内膜样癌HR 0.30,95％CI 0.17-0.52，透明细胞癌HR 0.19,95％CI 0.09-0.41），子宫脱垂与发病风险无相关性。按照第二种方法，与保留子宫的妇女相比，两组切除子宫的患者卵巢癌风险均略有增加（HR 1.18,95％CI 0.71-1.96；HR 1.10,95％CI 0.79-1.55），子宫脱垂组患者卵巢癌风险略有降低（HR 0.89,95％CI 0.67 -1.18）,但无统计学意义；子宫内膜异位症本身增加了卵巢癌的风险（HR 2.74,95％CI 2.323.22），尤其是子宫内膜样癌（HR 7.42,95％CI 4.80-11.48）和透明细胞癌（HR 12.24,95％CI 7.23-20.73）；同样，子宫肌瘤增加了卵巢癌发病风险（HR 1.97,95％CI 1.69-2.30）；子宫脱垂降低了卵巢癌的风险（HR 0.68,95％CI 0.57-0.80），尤其是透明细胞癌（HR 0.38,95％CI 0.160.89）。另外，还有一种方法是按适应证进行分层分析，结果发现子宫内膜异位症患者行子宫切除术使卵巢癌发病风险显著下降（HR 0.17,95％CI 0.12-0.24），子宫肌瘤患者行子宫切除术也具有同样的作用（HR 0.27,95％CI 0.20-0.36），而没有子宫内膜异位症和子宫肌瘤的其它女性，子宫切除术并没有上述保护作用（HR 1.15,95％CI 0.98-1.35）。

讨论

既往的研究表明子宫切除术对卵巢癌有保护作用，近期几乎所有的研究都没有证实这一结论，这项大型回顾性研究显示：总体来讲，子宫切除术对卵巢癌（包括浆液性癌）发病风险没有影响，即使是在上世纪70/ 80年代进行的子宫切除术也没有保护作用，但子宫内膜异位症或子宫肌瘤患者行子宫切除术则可显著降低卵巢癌风险。究其原因，差异可能在于既往子宫切除术可能部分患者移除了卵巢，而本人或许并不知情，本研究通过详细查询医院记录避免了这种偏倚。

MHT使用随着时代变迁变化较大，对于接受子宫切除术的患者，MHT使用频率高于未切除子宫者，卵巢癌发生的风险略有增加，与两项大型研究结论一致。但上世纪90年代以后MHT使用率明显下降，2002年之后的随访信息证实这一关联已经消失。先前的研究提示年龄<45或<50岁的患者行子宫切除可能降低卵巢癌风险，本研究也未证实这一观点。本研究证据表明：子宫内膜异位症或子宫肌瘤患者行子宫切除术则可显著降低卵巢癌发生风险，尤其是非浆液性肿瘤（粘液性癌和透明细胞癌），结论与最近的一项Meta分析（包括21个队列研究）相吻合，但也有不同观点。

本研究发现子宫切除术可降低子宫内膜异位症或子宫肌瘤患者卵巢癌发生风险，而这类患者正是卵巢癌的高危人群，过去很少有人关注这一点。对四项病例对照研究（2098例）的荟萃分析同样支持这一结论（OR 0.69,95％CI 0.38-1.24）。既往的子宫内膜异位症相关研究大多采用自报告形式，纰误较多，难以得出正确结论32；另有研究发现子宫内膜异位病变的切除可降低卵巢癌发生的风险，而子宫切除术没有这种作用。丹麦的一项研究报告子宫肌瘤患者卵巢癌发病风险增加（RR 1.36,95％CI 1.16-1.60），特别是卵巢子宫内膜样癌（RR 1.57,95％CI 1.05-2.34），本研究通过事后亚组分析得出相同的结论，有待进一步验证。

优势和局限性 本研究是基于人群的大样本研究，长期随访，使用准确的医疗记录评价暴露和结果，来自医院的准确数据消除了回忆误差，使结论准确可靠。局限性：由于医院数据记录仅始于1975年，未记录更早期的子宫切除术，可能影响暴露组和未暴露组之间的差异，从而减弱关联性；一些未被统计的混淆因素可能部分影响结论，例如口服避孕药、MHT服用量和年限等36。

总之，西澳女性长达45年的研究数据提示：子宫内膜异位症和子宫肌瘤患者行子宫切除术可以降低卵巢癌发病风险，但从总体来讲，单纯子宫切除术对卵巢癌的发生并没有保护作用。