所有的生命体都形成了高度复杂的传感器系统，以检测“自我”和“非我”核酸(Nucleic acids，NA)。在脊椎动物中，NA传感器通过检测病原体、稳态失衡和损伤，来诱导适当的反应来消除病原体，重建体内平衡来保护机体的完整性。

效应机制包括：

i）免疫信号传导，

ii）限制NA功能，如抑制mRNA翻译

iii）细胞死亡途径。

适当的效应器反应是宿主防御的必要条件，但调节失调的NA感知可能会导致毁灭性的自身免疫性和自身炎症性疾病。

稳态条件下的自我NA和发生改变或者外源性的NA在生化本质上是相似的，因而区分二者具有挑战性。

核酸传感器

与其他外源性的微生物物质（如鞭毛蛋白或LPS）不同，核酸在所有形式的生命中都存在，无论是病原体还是宿主。因此，有效的NA感知，关键取决于特异性和敏感性。核心原则是NA（1) 结构、(2)定位 (3）可用性

NA的结构特征包括其长度、碱基配对、二级结构、5‘端和3’端以及修饰。

NA的定位是指它们的细胞和亚细胞的定位，由战略放置的NA传感器系统监控。

内体NA传感器 ，即NA感知TLR，主要表达在吞噬细胞和专业免疫细胞，理想地位于感知内吞体水解释放的病原体配体。这个过程由内体运输和水解受体的位置决定，这些受体位置发生改变则引起自身免疫性疾病。

细胞质NA传感器 ，包括RIG-I、MDA5和CGAS，在有核细胞中广泛表达，它们感知细胞内在感染。

1型IFN受体 (IFNAR)也广泛表达，理论上允许任何有核细胞感知病毒感染，并通过自分泌或旁分泌IFN进入抗病毒状态。

核NA 感知非常重要，最近的研究修正了长期以来的细胞核“享有免疫特权”。事实上，考虑到细胞核是大多数DNA病毒被复制的部位，以及逆转录病毒的基因组整合，这些核传感器可能是保护我们的基因组完整性的最后一道防线。

NA可用性 是指进入特定隔间中的NA与被隔离（例如通过病原体液泡）、被受体结合屏蔽（例如通过病毒蛋白）或通过核酸酶降解的NA之间的净值。宿主体内的核酶 (e.g., DNase 2, RNase T2) 通过调节NA的量，调控部分受体激活，而其他受体不被激活，充当了NA传感器的调控因子。

异常的、不受控制的自身NA的感知，可以引起自身免疫性疾病。尽管如此，NA感受器依旧是机体识别外源性微生物最主要的机制。

RNA的感知和反应

TLR3 是一个序列非依赖性的感受器，识别大于35bp dsRNA磷酸核糖及不完整的dsRNA stem结构。TLRs通过TRIF诱导IFN-β和NF-κB信号。

TLR7，8 识别RNA降解产物，第一个口袋结合鸟苷和尿苷(分别为TLR7和TLR8)，和第二个口袋结合短二或三核苷酸。

TLR8的激活需要上游内小体RNA酶活性(RNaseT2，RNase2)，由于同源性，RNA酶活性可能也需要TLR7。TLR7的激活通过MyD88-TRAF6-IRF7通路诱导IFN-a。TLR8的激活通过TAK1-IKKb-IRF5途径释放IFN-β和促炎细胞因子。

TLR适配器与溶酶体(TASL)上的SLC15A4相互作用，被认为是连接内溶酶体与TLR7和8的信号。

TLR13 以序列特异性的方式识别细菌23SrRNA。激活后，细胞质免疫传感器RIG-I和MDA-5低聚，从而诱导MAVS聚合成纤维柱结构，招募TRAF2、TRAF6、IKK和TBK1，然后激活NF-KB和IRF3和/或IRF7信号。

MAVS 复合物可与FADD、RIP1和Caspase 8相联，并诱导MAVS下游的细胞凋亡信号。DDX3、DHX15、DHX36和DDX60都增强了RIG-I信号。DHX29是RIG-I和MDA5的共受体，LGP2支持通过MDA5形成纤维，但可能与RIG-I竞争配体。

抗病毒活性的细胞质RNA传感器： PKR (蛋白激酶R磷酸化elF2a)和 OAS （2‘-50-寡腺苷酸合成酶系统)，抑制病毒和宿主mRNA的Cap依赖性翻译。PKR和OAS均结合大于30bp的dsRNA，包括polyI：C.。

OAS诱导2‘5’ 寡腺苷酸的形成，寡腺苷酸作为第二信使激活核糖核酸酶L(RNaseL)，反过来将细胞RNA和病毒RNA降解为较小的RNA分子，可以由RIG-I和DHX33感知。DHX33激活NLRP3炎性小体，诱导焦亡。

干扰素诱导三角形四肽重复蛋白（ IFIT ）可以感知病毒RNA的5‘末端，阻止其翻译。IFIT1结合Cap0(（7mmpppNN）结构的RNA，IFIT1B结合Cap0，较小程度结合Cap1（7mmpppNmN），不结合含Cap2（7mGpppNmNm）的RNA。IFIT2结合富含AU的RNA。

DDX17 可以结合一些RNA病毒的茎环结构。

作用于RNA1的腺苷脱氨酶（ (ADAR1 )催化腺苷，在碱基配对区域的C6脱氨化为氨酸，由此产生的非同义编码导致氨基酸取代，并可能使病毒蛋白不发挥作用。

宿主RNA衰变机制包括无意义密码子介导的mRNA降解(nonsense-mediated mRNA decay, NMD )、5’-3‘RNA降解和3’-5‘RNA外切酶机制。NMD靶向长3’UTR的mRNA转录，但也能感知病毒RNA。

5‘-3’降解机制（脱帽酶DCP1和DCP2；和5‘-3’外切酶XRN1(XRN-DCPs)参与）参与生理性细胞mRNA更换，也展现出抗病毒活性。

超杀伤抗病毒活性2样(SKIV2L)和锌指抗病毒蛋白(ZAP)支持将vRNA结合并转运到RNA外泌体，进行降解。

ISG和病毒限制性因子Z-DNA结合蛋白1(ZBP-1)是dsRNA传感下游的一种死亡受体。

ZBP-1激活多种程序性细胞死亡途径，包括焦亡、细胞凋亡和坏死，称为PAN-凋亡。在dsRNA结合后，ZBP-1与caspase6支持的RIPK3相互作用，导致MLKL激活和坏死，caspase 8诱导的细胞凋亡，NLRP3依赖炎症小体和焦亡。三种构建炎症小体的NLRs参与细胞质RNA传感：通过NLRP3的DHX33、通过NLRP9b的RNA解旋酶DHX9，和支持RIG-I样螺旋酶的辅助蛋白DHX15。

DNA感知和反应

TLR9的信号传导局限于内溶酶体，并优先检测含有非甲基化CpG基序的ssDNA，在细菌DNA较真核DNA常见。TLR9有两个结合位点，一个位点与非甲基化CpG的ssDNA结合，另一个与携带5‘羟基的短ssDNA结合，两者协同促进TLR9二聚和信号传导。

TLR9配体被内溶酶体DNaseII、PLD3和PLD4紧密调控，它们协调降解单链和双链DNA。细胞质DNA传感包括RNA传感器 RIG-I ，它检测由从poly(dA：dT)转录的RNA。

cGAS/STING 是主要的细胞质dsDNA传感器，激活I型IFN反应和NLRP3依赖性炎症小体反应。该途径的细胞质DNA的可用性由DNaseIII(TREX1)调节。

cGAS的附件蛋白（HMGB1，G3BP1、TFAM和ZCCHC3)，它们结合、弯曲和稳定dsDNA。cGAS定位在细胞核中，在那里它感觉外来，但不是自我DNA。在这里，NONO、HMGB1和TFAM，帮助DNA与CGAS结合。

IFI16 是一种核限制因子，结合和沉默病毒或转染的DNA。

DNA依赖蛋白激酶 (DNA-DK) 的DNA传感，是独立于STING之外的传感器，感知线性DNA，通过IRF3/IRF7和HSPA8/HSC70发送信号。

AIM2 是负责炎症小体激活的主要细胞质dsDNA传感器。

APOBEC 是一个限制因子，第一条链执行C到U的突变，第二条链执行G到A的突变。

SAMHD1 是一种脱氧核苷三磷酸(dNTP)三磷酸水解酶，从dNTP中去除三多磷酸部分，从而降低细胞内DNTP浓度并抑制逆转录。