自然界不存在“完美” 的药物分子，每个分子通向成药的过程中往往需要通过修饰和优化，适应体内环境，才能起到医治效果。在这个过程中，药物研发人员会为每一个药物分子匹配进入体内最合适的“护身符”，或修饰化学键、或偶联多肽、或使用病毒载体...
这一环节通常被称为药物递送，也是决定药物研发成败的关键点。
“开发新药的征程漫长而又艰辛，每个候选药物的确定都可能面临多重挑战，例如溶解性差、吸收不佳、血液中稳定性差、安全性差、药效不足等。我们希望利用药物递送技术平台，从分子和结构层面解决这些成药过程中的挑战，举一反三，提升新药研发成功率。” 药物递送生物技术公司N1 Life 联合创始人兼 CEO 臧晓羽博士说。
▲图丨N1 Life 联合创始人兼 CEO 臧晓羽博士（来源：受访者提供）
臧晓羽毕业于斯坦福大学化学系，师从美国科学院院士、斯坦福大学化学系和化学和系统生物学系 Paul Wender 教授。Paul Wender 长期聚焦药物递送技术的开发和使用，专长为有机合成和偶联化学，曾成功参与创办了Kai Pharmaceuticals、BryoLogyx等数家新锐生物医药公司，其中不乏被安进等大型药企收购的明星项目。
斯坦福毕业后，28岁的臧晓羽与 Paul Wender 院士联合创办了 N1 Life，专注于将博士期间在药物递送方面的科研成果转化落地。据悉，N1 Life 在成立之初即入选了斯坦福校内的知名孵化器项目 Cardinal Venture 以及加州生命科学学院（California Life Science Institute）在硅谷的孵化项目，并顺利获得融资。
“找到一条创新高效的转化路径”
2013 年，臧晓羽进入斯坦福大学 Paul Wender 实验室从事小分子、蛋白药物递送方向的研究。期间，她领导了实验室一系列创新技术的研发，并将相关专利技术与硅谷的多家初创公司进行转化合作，还深度参与并学习了技术创新的“斯坦福模式”和技术转化的“硅谷模式”。
“如何才能把实验室具有潜力的技术价值最大化”是臧晓羽和 Paul Wender 院士团队一直在思考的问题。在合作过程中，他们日渐认识到只有对技术的研究和见解足够深入，同时理解技术的应用方法和应用场景，才能使转化工作达到预期的效果。
在 Paul Wender 教授以及学校的支持下， 2019 年，N1 Life 生物技术公司正式在硅谷成立。
“硅谷” 被视为创新的代名词，几乎全世界的创业者都有一个 “硅谷梦”，而斯坦福大学素有 “硅谷心脏” 之称。冒险与试错精神构成了硅谷创新创业的文化根基。
“硅谷的公司崇尚创新，走在行业前沿，发展过程中每个公司或多或少都会面临不同的困难。但是，这里走出去了很多现象级公司，成功的背后正是硅谷支持和鼓励创新的精神体现。新药研发之路往往布满荆棘，充满挑战，存在诸多不确定性，一个分子要真正成药需要经历漫长的开发周期。不过，就像诸多诞生在硅谷的初创公司一样，在技术和专业团队的加持下，我们相信可以在相对短的时间里找到一条真正行之有效的创新转化路径。” 臧晓羽说。
（来源：unext）
臧晓羽进一步解释道，N1 Life 是一个大胆创新的公司，创新是公司发展的血脉。公司每一个环节都进行了经过深度思考和论证的创新，包括技术研发、团队组成、业务布局、商业模式等等。
在技术研发上，一方面，该公司从例如 Paul Wender 院士实验室等国际顶尖研究机构引进最新的专利技术授权，并将实验室最新的研究成果针对特定的临床需求进行改造和优化，推陈出新，实现转化落地；另一方面，也与斯坦福大学医学院等临床机构的专科一线医生合作，以临床应用为核心导向，进行一些候选药物的设计和早期探索。
在团队组成上，据臧晓羽介绍，当前的研发团队是一支充满活力的最优化组合，包括来自斯坦福大学等顶尖学府的 young generation 力量和来自药企经验丰富的 senior expert 力量。“年轻科学家们活力满满，干劲十足，具有对科学的热忱追求和对新药创新的探索精神；来自药企经验丰富的研发专家和产业专家基于其多年的行业经验和感知，引领年轻的研发团队始终朝向以实现产业化为目标的创新和探索方向上，使研发团队高效运作，发挥出更多潜能。”
比如说，N1 Life 的 CTO Larry Cheng 博士，拥有 20 多年药物化学和药物开发经验，领导了癌症免疫、炎症、疼痛、传染病和肾脏疾病等领域超30 个药物研发项目 IND。他在载体和 Linker 设计领域经验丰富，是FDA批准的上市药物 MOVANTIK® 的发明人，在加入 N1 Life 之前就职于硅谷著名创新药物研发公司 Nektar Therapeutics 。
业务布局上，臧晓羽表示，未来 N1 Life 将实现美国硅谷和中国长三角地区双中心产业布局，充分发挥两地优势，汲取硅谷创新源动力，进行技术研发并快速推出创新管线。并积极推进 N1 Life 与国际顶尖公司和团队的合作，保持在药物递送领域第一梯队的优势。同时运用中国速度和效率，在国内建立中试生产和产业化中心，并借助中国成熟的 CXO 服务体系，快速落地产品，实现真正意义的全球化产业布局。
臧晓羽还透露，公司也布局了多元化的商业模式，例如通过成立合资公司、平台合作等多种形式的合作加快技术转化。今年 2 月，该公司与锐正基因创办的合资子公司联安聚锐已在苏州生物医药产业园区落地生根。合资公司将会专注于开发新一代核酸药物递送系统，加速推进候选药物的临床转化。
重点布局两大技术，计划明年递交 2 个 IND
臧晓羽指出，N1 Life 的发展定位是一家基于功能导向性药物递送技术平台的生物制药公司。官方公开信息显示，目前，N1 Life 有两大平台型技术，一个是多肽偶联递送技术 Absotride，另一个是高分子聚合物递送技术ChARLS。
图 | 技术平台（来源：N1 Life）
据悉，该公司在多肽序列设计、合成和筛选方面具有近 30 年的技术研发积累，使得技术平台的落地和推进速度相对更快。Absotride 技术可应用于小分子、多肽、蛋白质以及核酸类药物的递送，公司重点布局方向是小分子药物以及小核酸（例如 siRNA）药物，适应症聚焦于肿瘤、眼科和皮肤病等。
针对晚期扩散肿瘤和复杂的耐药性肿瘤，公司多条PDC管线在同步推进。PDC 即多肽偶联药物，由多肽载体、连接子以及有效载荷组成。臧晓羽指出，在 PDC 开发过程中，团队有着超 20 年的研发经验，计划通过偶联小分子药物，实现药效突破、实现组织靶向、克服多重耐药、扩大治疗窗口、扩展更多临床应用。在此过程中如果将 PDC 技术用于临床老药，还可以用减半的研发成本进行专利更新，达到“老药新用”这一思路的新高度。
其中，两条针对腹膜癌、脑癌和脑转移的 PDC 管线正处于临床前研究阶段，试验显示，在扩散和耐药肿瘤药效动物模式中，其对耐药和扩散肿瘤的消除率将近 99%。该公司表示，基于临床前的数据，预计明年上半年将会向 FDA 递交 IND 申请。
▲图｜在三次PDC治疗后，扩散在小鼠腹腔中的荧光标记肿瘤几乎全部消失（来源：N1 Life）
“目前，公司还有若干在研阶段 PDC 管线。同时，我们正在建立自有的多肽库和优化平台。不同于其他公司的多肽筛选，N1 Life 更注重于功能导向性设计，将多年PDC研发经验、结构药效关系等量化数据融合到多肽的设计和筛选中，更快更有针对性的筛选出满足不同临床需求的多肽载体。”
N1 Life 的高分子聚合物递送技术平台 ChARLS 同样源自于斯坦福大学实验室，这是一种纳米包裹技术，可以用来递送大分子核酸药物，包括 mRNA 和 DNA。
据了解，这项技术当前还处于早期开发阶段，但已显示出优于当前LNP技术的递送效率。未来该公司将会开发高分子聚合物文库，针对不同的器官和组织进行靶向优化，筛选精准高效的高分子载体。
“我们现在的工作是在该技术的功能上进行定向优化，实现更强的靶向性和更好的稳定性，同时加强此类高分子递送载体的专利布局，建立在核酸药物递送领域明确的知识产权壁垒。” 臧晓羽解释道。
“不同的递送技术需要个性化创新”
药物递送的研究伴随着新药研发而开启，目前已经被认为是整个药物研发过程中最重要的环节之一。高效安全的递送技术能够使新药研发事半功倍，缩短周期，节约成本。
根据《财富商业洞察》的报告，预计到 2027 年，全球药物递送系统市场预计将达到 452 亿美元，且年复合增长率为 6.8%。不过，总体来看，整个药物递送市场潜力目前仍只开发了冰山一角。
臧晓羽告诉生辉，美国在药物递送领域起步早，制药行业重视布局这一技术。20 多年前，药物递送生态链已经逐步建立起来，布局相关技术的MNC 公司数量众多。相比之下，国内专注在药物递送领域的公司比较少，目前还处于初期发展阶段，有极大的发展空间。
以多肽偶联技术为例，近年来多家PDC公司相继出现，比如说 PeptiDream、Bicycle Therapeutics 以及 Cybrexa Therapeutics 、PepGen 等，其中 PeptiDream 公司在 2021 年与多家 MNC 达成近百亿美金的研发合作，Bicycle Therapeutics、PepGen 等在纳斯达克上市后成为资本热烈追捧的新锐 Biotech。
臧晓羽强调，在行业整体发展规模日渐增长的同时，也应该清醒地认识到多肽偶联药物递送是一个高技术壁垒的硬核行业。领域内的发展还存在诸多的技术挑战，需要考虑药物分子的修饰、与载体的结合方式，Linker 的有针对性的设计，以及体内复杂的代谢过程等等。
“近年来，药物递送技术受到了越来越多关注。2020 年，两款 mRNA 新冠疫苗上市，成功的背后离不开递送系统 LNP。这一定程度上加速了纳米药物递送系统的产业化进程，国内也进入了该类技术的发展快车道。我认为，未来 10 年，国内外药物递送行业将迎来重大突破，更多的新技术将被广泛应用于新药研发。” 臧晓羽对药物递送领域的发展充满信心。
臧晓羽还指出，每一种药物递送技术都有各自的特点，要想运用好一项技术，必须从结构到理化性质真正理解透彻。以 PDC 为例，不能单纯沿用 ADC 的研发经验，用 ADC 思路做 PDC。ADC 的生产和临床开发对 PDC 药物开发有一定借鉴意义，但是也存在明显差异，尤其是靶向机理和制备工艺。PDC 从业人员应扎实做好基础工作，探索真正属于 PDC 的开发路径。
她继续补充道，聚合物递送系统同样也需要沉下心来把技术理解透彻，从“新”出发，针对不同的应用进行个性化创新，实现真正的创新，而不是照搬LNP的思路。
“起初，我们作为一家生物技术初创公司，带着斯坦福大学的药物递送技术落地硅谷，以技术平台为起点，探索新产品和新合作。未来，N1 Life 将依托创新技术和创新能力，发展为一个技术过硬、产品过硬、造血能力和商业化能力过硬的 Biopharma。”臧晓羽总结道。