生物医用材料的发展历程，经历了三次变迁与飞跃。第一次飞跃是在20 世纪 60 年代，“生物惰性”材料第一次应用于人体，支撑组织的再生，重建受损的组织链接。金属、陶瓷、玻璃材等都是这一代材料中的代表。第二次飞跃在20 世纪 80 年代，生物活性材料应运而生。相比第一代，生物活性材料不仅能够提供结构支持作用，还能够引发组织的生理反应，促进基体的自修复。羟基磷灰石、生物活性玻璃等都是其中的佼佼者。而第三次飞跃则是将生物活性和可降解材料概念结合起来。第三代再生材料可在分子水平上激活基因、刺激细胞增殖、诱导其组织分化进而构筑成新的组织和器官。负载种子细胞的组织工程支架、脱细胞基质等兼具活性与降解性，在临床中有着最佳的再生效果。

图 1 上皮组织的细胞外基质

蛰伏已久的“完美”再生材料：细胞外基质

评价三代材料的一个标准就是：能不能实现细胞外基质的重建。为何细胞外基质是再生材料如此关注的点？因为细胞外基质不仅仅只是为组织和机体提供力学支持和物理强度，还对后续细胞黏附、扩散、移行等产生深远的影响。尤其是创面修复、美容护肤领域，整个组织再生的过程是动态变化的。再生材料需要参与到整个胞外基质的重建过程中，与机体互相协作，共同介导组织修复。既然细胞外基质如此优秀，为何不直接使用其作为再生材料呢？很遗憾的是，过去的技术难以实现规模化的细胞外基质生产，同时批次与批次之间的差异大，在功能上也无法完美还原细胞外基质的生物学特性。最早时，采用动物源提取的工艺来制备细胞外基质，但存在安全性上的潜在风险；后来，则采用原核和真核生物表达的方式制备基质材料，但同样产量低、功能还原度差。上述诸多问题限制了其应用，让细胞外基质这一如此优秀的再生材料一直都没有机会展现其自身的实力。

图 2 细胞外基质

不过，近年来生物技术和材料技术的发展，使得细胞外基质的制备有所突破。国外有美国默克旗下的SIGMA，具有细胞外基质水凝胶的生产能力；而国内目前也有美柏生物，利用人源间充质干细胞做为表达载体，规模化生产细胞外基质材料。一方面保持了胞外基质的生物学性能，令其最大程度贴近人体微环境；另一方面也解决了批次差异、安全性、低产量等诸多问题。

目前，作为一种高性能的再生材料，细胞外基质在组织修复领域广受关注。细胞外基质能够作为组织工程支架负载多种药物、活性因子、干细胞，大大加速缺损部位的修复速度和修复效果。其中部分成果已经开始了临床研究。同时，细胞外基质也可以进一步与聚合物材料结合并进行表面修饰，从而对力学性能、生物学性能和免疫性能进行可控的调节。这类基于细胞外基质的智能响应性再生材料，正是目前学术界的研究热点之一。此外，在医美界，细胞外基质同样受到了广泛的关注。近几年的美沃斯论坛（医美领域的高规格大会）中，细胞外基质一直都没有缺席。我们知道衰老的根本原因，就在于皮肤中细胞外基质结构变化、含量降低，功能改变，因而无法起到支撑作用。从外观看，皮肤上就出现了皱纹、松弛。相比于传统的填充材料，细胞外基质不仅安全性高、生物相容性好；同时，细胞外基质还具有高生物活性，能刺激自体组织的再生。可以直观地感受到，沉寂多年后，细胞外基质正越来越活跃于各种应用中，这一材料最好的时代或许已经到来了。

细胞外基质到底是什么？

说了半天细胞外基质的好，那到底什么才是细胞外基质？

科学家们认为，细胞外基质（extracellular matrix，ECM）是由组织中的细胞所分泌并停留于细胞外的一类产物。大量研究表明，细胞外基质可以针对生物体内的微环境的变化而产生动态响应，影响细胞的行为，并维持着生物体内各组织的稳态。

尤其值得注意的是，细胞外基质被定义为所有细胞所分泌的在细胞之外的分子。这表明，细胞外基质的组成是多元的，包括生长因子、细胞因子和细胞黏附因子等。其中，备受科学家们关注的是组成组织特异性细胞外的大分子。由于各类组织其形态和功能的差异，细胞外基质的组成也具有很大差异。但是，从总体水平而言，细胞外基质主要由两大类大分子组成：纤维蛋白(包括胶原蛋白和弹性蛋白)和糖蛋白(包括纤连蛋白、蛋白多糖和层粘连蛋白)。

细胞外基质中的重要蛋白

首先来说说胶原蛋白。胶原蛋白是细胞外基质中最主要的蛋白质，也是与美容护肤、组织再生关系最为紧密的成分。一方面胶原蛋白组成纤维，从而构成细胞外基质的三维结构，为细胞提供生存空间，支撑组织的生理形态；另一方面，其所构建的三维结构可以通过生物力转导从而调控细胞的黏附、增殖和分化以及免疫细胞的免疫应答等行为，从而调控组织再生。经过多年研究，人们已经发现了28种不同的胶原蛋白，并根据其分子结构和功能进一步归类为纤维胶原蛋白、纤维结合胶原蛋白、基底膜胶原蛋白、长链胶原蛋白、丝状胶原蛋白、短链胶原蛋白、多丛胶原蛋白以及跨膜胶原蛋白。举例来说，I 型胶原在所有胶原中含量最高，起到结构支持的作用；III 型胶原在新生儿皮肤中含量较高，人们认为其有修护功能；VII型胶原起锚定功能，能够改善表皮与真皮层的连接。可见，胶原蛋白种类多，作用广，应当作为一个整体进行系统性的运用。若是仅仅使用某一种胶原蛋白，其作用效果相对有限；而利用细胞外基质中的胶原蛋白系统组合，才能让不同类型的胶原蛋白各司其职，更加贴近人体实际的微环境，起到更好的修护和再生作用。

图 3 胶原蛋白结构 A, collagen type I B, collagen type IV C, collagen type VI) D, collagen type VI E,collagen type XIII F,collagen type XIII

弹性蛋白是细胞外基质中弹性纤维的主要成分。含有弹性蛋白的纤维可以在需要重复扩张和松弛的组织中提供弹性反冲，通常存在于皮肤、肺、韧带、肌腱和血管组织中。对于弹性蛋白，高含量的疏水性氨基酸使其成为整个体内化学抵抗力最强的蛋白质之一，从而在循环负荷过程中具有可逆性的延展性。弹性蛋白也可以在细胞黏附、迁移中发挥重要作用，并参与细胞内的信号通路。在组织的发育过程中，弹性蛋白组装成弹性纤维，并随着组织成熟和衰老而发生变化。在衰老的组织中，基质金属蛋白酶会参与弹性蛋白的分解活动从而导致弹性蛋白的含量显著降低。正因为这些特性，弹性蛋白一直都是在医美和护肤领域最为关注的生物靶标之一。当弹性蛋白不断降解、老化，就导致了皮肤松弛、下垂和皱纹。无论是护肤品原料供应商还是品牌方，都持之以恒地开展弹性蛋白研究，可见其重要地位。

图 4 花王弹性蛋白研究成果：MFAP-4影响弹性蛋白水平

纤连蛋白则是一种广泛分布的多结构域糖蛋白，存在于大多数细胞外基质中。纤连蛋白的多结构使其能够同时与细胞表面受体(如整合素)以及胶原蛋白、蛋白多糖和其他黏附分子结合。这一特性也使得它能够介导多种细胞外基质蛋白的组装，包括I型、III型胶原和微纤维。简而言之，纤连蛋白起到连接作用，从而塑造出基质结构并发挥其功能。在皮肤上，纤连蛋白可以促进细胞粘连、增殖、分化、生长、迁移等，还可以刺激细胞分泌其他功能蛋白；在伤口愈合中，还参与到凝血、抗炎、肉芽组织产生和组织重建，起到重要作用。目前，在难愈合的严重创面上，还采用了大规模添加外源性纤连蛋白以帮助创面愈合。

图 5 纤连蛋白丰富的结合域

当然了，除了上述基质成分，细胞外基质中还有多种其他重要成分。比如蛋白多糖，它与胶原蛋白所构成的纤维结构不同，蛋白多糖是细胞外基质中更高级结构的基础；比如层粘连蛋白，含有多种亚型，影响相关细胞的粘附、分化、迁移、表型的稳定性和对凋亡的抵抗。这些成分含量或多或少，但各自起到不可或缺的作用，并相互协作，营造最适于细胞和机体生存的环境。

细胞外基质的功能与重要性

了解了上文中的各种重要分子，其实对细胞外基质的独特之处已经能够看出端倪。细胞外基质由细胞所分泌，并成为组织中细胞黏附的主要基质，其在很大程度上代表了每个细胞的生理微环境。总结来说，细胞外基质影响细胞行为的机制包括其物理和力学性质、自身的生化组成、嵌入其中的细胞因子和趋化因子、重构过程中形成的隐肽等。

相比于上一代的修复和再生材料，细胞外基质对于细胞功能有着举足轻重的影响。首先细胞外基质能够影响细胞黏附过程。细胞与细胞外基质的结合过程，是主动而非被动的；是特异性而非随机性的。细胞外基质不仅是提供一个物理位点，还出发跨膜信号转导，并对于细胞的基因表达和功能会产生显著影响。再者，细胞外基质影响细胞迁移过程。细胞外基质与细胞膜上受体之间的相互作用，决定了细胞迁移过程。其中，纤维连接蛋白、层粘连蛋白、玻连蛋白等都起到了重要作用。第三，细胞外基质影响细胞的增殖过程，因其中部分蛋白具有促有丝分裂素的功能。最后，细胞外基质还有调控细胞分化的作用。细胞与环境中各种活性分子之间的相互作用，就能决定细胞的分化方向。总而言之，细胞外基质具有高度的生物活性。尽管其调控细胞内信号转导机制尚不完全清楚，但目前已知其会明显影响细胞的生存能力、增殖、迁移、形态、分化和表型。

图 6 细胞外基质复杂系统

不同于单一的组分，细胞外基质是一个复杂的系统，由细胞工厂加工产生，内部含有多种成分，彼此协同、共同营造出最适合机体的微环境。因此，细胞外基质目前也是最佳的再生材料，能够高度还原人体正常的结构和功能，起到最理想的修护和再生功效。

图 7 细胞外基质，在医美中极具潜力

总结

细胞外基质是一种非常理想的再生材料。不同于其他材料，细胞外基质由细胞分泌，无论在结构上还是功能上都最接近人体细胞微环境。曾几何时，细胞外基质对我们可望而不可即，因为其制备困难。而今，当技术不再成为局限时，也到了这一材料重新发光发热的时候了。细胞外基质是由组织中的细胞所分泌的产物，其核心成分包括了胶原蛋白、弹性蛋白、纤连蛋白等，时一个复杂的集合体，一个小小的人体“宇宙”。除去本身的结构功能，细胞外基质具有无与伦比的生物学活性，能够参与并调控细胞功能。相信，随着对细胞外基质了解的进一步深入，这一材料将会在组织再生、医美中发光发热，成为一个耀眼的“新星”。