近乎失明 40 年的老人，在某一天 “突然” 能看到人行道，并能计算斑马线的数量。这不是小说故事，而是基因治疗的新突破。

图 | 患者在参与实验（来源：UPMC）

该患者是一位 58 岁的法国男性，此前被诊断为色素性视网膜炎（RP，Retinitis Pigmentosa），这种病是一种遗传性进行性疾病，病因与 71 多个不同基因突变有关，目前全球已有 200 多万人“深受其害”。

据估计，在英国每 4000 人中就有 1 人患有这种疾病，它会损伤视网膜的感光细胞，进而导致视力丧失。

斯坦福研究员、2020 《麻省理工科技评论》“35 岁以下科技创新 35 人” 中国区得主唐静告诉 DeepTech：“色素性视网膜炎是一种神经退行性眼病，患者通常在儿童时期就开始视力恶化。由于视网膜上的感光细胞丢失，最终可导致完全失明。”

一旦患上这种罕见病，往往意味着视力仅仅局限于对光的感知，即患者能感受光的存在，也能区分白天和黑夜，但是眼睛不能分辨其他任何东西。

除了基因替代疗法可对疾病的早期发作起效之外，目前尚无得到批准的色素性视网膜炎治疗方法。

而本次患者接受的基因疗法叫光遗传疗法（optogenetic therapy），研究人员表示，使用的技术叫做光遗传视力恢复，这也是该技术首次用于神经退行性疾病的部分功能恢复。

图 | 参与实验的患者（来源：The Irish News）

当地时间 5 月 24 日，相关论文以《光遗传学治疗后盲人患者视力功能的部分恢复》（Partial recovery of visual function in a blind patient after optogenetic therapy）为题发表在 Nature Medicine 上，美国匹兹堡大学（University of Pittsburgh）眼科专家何塞・阿兰・萨赫（José-AlainSahe）教授是该论文的第一作者和共同通讯作者。

图 | 相关论文（来源：Nature Medicine）

在参加相关先锋临床试验时，这名老人需要佩戴一款特制护目镜，上面有专用摄像头，该摄像头可检测病人周围环境的光强度变化，还能把拍摄的图像转换成光脉冲，光脉冲被投射到视网膜之后，被改造的神经细胞即可被激活。

图 | 护目镜工作原理（来源：UPMC）

通过结合护目镜、基因疗法和光脉冲，患者能用一只眼睛看到部分东西。在测试期间，其有 92％的时间能找到、并触摸在他面前的记事本。

图 | 本次研究用到的护目镜（来源：Nature Medicine）

使用光遗传学技术，从基因角度改变视网膜细胞

研究中，工作人员让患者视力最差的一只眼睛接受玻璃体腔药剂注射，注射内容是一种腺相关病毒（AAV），事实上这也是一种基因治疗方法，即让病毒载体感染人体组织，从而带来有益的有效载荷。

图 | 注射腺相关病毒示意图（来源：UPMC）

对于这一过程，唐静告诉 DeepTech：“科学家们利用无害的腺相关病毒作为载体，将来自绿藻的可以编码的光敏蛋白 ChrimsonR 的遗传指令送入患者的一侧眼睛，目标是改造视网膜中央凹的神经节细胞。”

据了解，上述基因只有藻类表达。其原理是腺相关病毒使用了一种光敏蛋白组合，可以激活 ChrimsonR 的视紫红质通道蛋白的基因编码，该蛋白是一种敏感蛋白，能够感知琥珀色的光。

这时，被激活的神经细胞会把信号通过视神经传递到大脑，信息在大脑中会被处理和合成视觉感知。

图 | 大脑合成视觉信息的过程（来源：UPMC）

使用该办法，患者眼前物体发出的阵阵光线可以刺激他的眼睛，从而增强此前受损视网膜细胞的光感知功能。

注射 4 个半月后，研究人员开始使用刺激光的护目镜，对患者进行系统的视觉训练。

研究人员解释称，刺激光的护目镜使用了一种神经形态照相机，它能从视觉世界捕捉图像，这种照相机可以根据不同事件的不同像素去检测强度的变化。然后，护目镜可以把事件转化为单色图像，并通过局部 595 纳米的光脉冲实时投影到视网膜上。

在接受了 7 个月的治疗时间后，被基因改变的细胞开始稳定，病人也开始出现视力改善的迹象。首次可以重新看见时，患者看到的景象是行人过马路时的斑马线，这让他 “非常兴奋”。

何塞・阿兰・萨赫（José-AlainSahe）表示：“我们提出的证据表明注射一种光基因传感器表达的基因治疗载体，（并）结合佩戴光刺激护目镜，可以部分恢复只有光感知视力的色素性视网膜炎患者的视觉功能，”

图 | 在注射前 4 周对视网膜的 OCT 成像（optical coherence tomography，光学相干断层成像）（来源：Nature Medicine）

除了可以看到斑马线，在实验中，在患者面前分别放置一个笔记本、饭盒和不倒翁，他能成功感知物体的定位、并对其进行触摸。

这说明引起感知的视觉过程足够有效，也就是患者的眼睛可以朝向物体，并能通过执行视觉运动任务来观看物体。

在使用护目镜的情况下，他还可识别盘子、杯子、电话、走廊里的一扇门，以及发现房间里的一件家具。实验结果表明，患者能以 78％ 的准确率判断是否有倒下的杯子。

图 | 注射后 52 周内视网膜的 OCT 成像（来源：Nature Medicine）

治疗前后身体未出现不适，84 周内眼睛均具备感知力

如下图，患者正在戴着护目镜来让参与治疗的眼睛去感知、定位、计数和触摸不同的物体。在视觉感知过程中，研究人员还给他戴上一顶非侵入性脑电图（EEG，Electroencephalogram）帽，实验中这顶帽子可以读出大脑皮层的神经元活动，从而测量恢复的部分视力。

图 | 非侵入性脑电图（EEG）帽（来源：Nature Medicine）

患者被指示在实验前 5 秒闭上眼睛，同时实验人员会把杯子放在桌子上，然后患者被要求睁开眼睛，并给他 15 秒以确定玻璃杯是否在桌上。

该论文的作者表示：“脑电图的记录表明，视网膜的光遗传刺激引起的视网膜活动会传播到初级视觉皮层，并对其活动进行调节，”“这种皮层活动会被量化为局部脑电图阿尔法能量振幅的变化，当传递了足够的信息，就能解码物体与无物体的刺激。”

图 | 注射后 80 周内的视网膜光学相干断层扫描成像（来源：Nature Medicine）

在测试期间，戴上护目镜的患者在 92％ 的时间内，能找到并触摸在他面前的桌子上的笔记本。而在注射前、或者没有佩戴护目镜、亦或是注射了但不佩戴护目镜这三种情况下，他都无法执行任何视觉任务。

图 | 重获视觉的过程（来源：UPMC）

在注射前和注射后，研究人员对患者进行了眼科检查，并根据 84 周的方法评估了视网膜的解剖结构。

此外，研究人员还评估了患者每次就诊时的生命体征，并在注射前后对其进行了全身检查和心电图。

在随访期内，患者没有出现眼内炎症、视网膜的解剖结构未出现变化，也没有眼部或全身其他部位的不适，经过治疗的眼睛在 84 周的测试中均保持着光线感知。

尽管其视力得到了一定恢复，但是研究人员预计这名病人的视力不会恢复到让他可以阅读或者识别面部的地步，因为识别人脸需要非常高的分辨率。

不过，对于患者和家属来说，本次光遗传学的新进展必将给许多家庭带来新希望。

据研究人员介绍，除了论文展示的患者案例之外，该疗法已帮助部分患者恢复了失去的视力，他们希望“这一里程碑可让视力恢复疗法带来令人兴奋的未来”。

目前，该方法仍处于实验阶段，实际治疗估计还需要数年时间。即便如此，也已经是很大的突破，犹他大学医学院（University of Utah School of Medicine）的眼科专家保罗・伯恩斯坦（Paul Bernstein）评价称：“现在发生的事情就像我在 26 年前刚从业时想象的科幻场景。”