核结构的逐渐退化是不同物种（包括人类）衰老和许多与年龄相关疾病的共同特征。早衰综合征和衰老本身都伴随着核仁的显著增大，普遍认为，核仁越大，细胞越老。
核仁的大小与长寿和延长生命的干预措施息息相关。然而，导致这些变化的分子和细胞机制暂不清楚。仍不知这种改变是否仅是衰老过程和与年龄相关的病理学的必然结果，或是在早衰和衰老衰退中具有致病作用。
近日，希腊研究与技术基金会 (FORTH) 分子生物学与生物技术研究所 (IMBB) 的团队发表在 Nature Aging 期刊，以题为“Nucleophagy delays aging and preserves germline immortality”的文章，在秀丽隐杆线虫和小鼠中发现了一种新的回收机制，通过细胞核自噬回收核仁等成分可以延缓体细胞的衰老，并维持生殖细胞的永生，而生殖细胞是繁殖所必需的。这种分子机制对延长寿命和生育能力起到了关键作用。
这项研究由 IMBB 的研究人员 Nektarios Tavernarakis 博士领导，他的工作重点是坏死细胞死亡和神经变性的分子机制、细胞代谢与衰老之间的相互作用、神经系统的感觉传导和整合机制，以及用于生物医学研究的新型遗传工具的开发。此外还包括 Margarita-Elena Papandreou 博士和 Georgios Konstantinidis 博士。前者是专门研究干细胞（再生）和癌症生物学，具有神经遗传学和衰老背景的研究员。
▲图 | Nektarios Tavernarakis 博士（来源：IMBB 官网）
核自噬系永生和衰老的关键因素
衰老的定义是细胞和分子功能的退化，最终导致细胞稳态崩溃。细胞核是所有真核细胞的中央细胞器，含有决定细胞特性和功能的遗传物质（DNA），核结构的长期维持对于细胞和组织在一生中的正常功能至关重要。
在衰老细胞和癌细胞中，细胞核的超微结构会发生显著变化。此外，核结构的进行性和明显退化是早衰和许多其他与衰老相关的疾病的常见和保守特征。
核结构和功能的维护需要对有缺陷或损坏的核成分进行回收，即细胞核自噬（Nucleophagy），于 2003 年在酵母中首次观察到。这是一种演化保守的细胞核降解机制，可通过自噬降解核内物质，包括核膜、核质、核仁和 DNA 等。细胞核自噬除了能够促使细胞响应各种核损伤和细胞周期干扰外，其对细胞分化和发育也至关重要。异常的细胞核自噬与包括 DNA 损伤、癌症和神经变性等在内的病理学进程有关。
然而，自噬机制如何参与衰老进程中核结构和功能的维持仍不清楚。类似于胰岛素/IGF1 信号和饮食限制等途径是否以及如何与塑造细胞核的分子过程相互作用，并在衰老过程中决定核仁的大小和功能，尚不清楚。
（来源：Nature Aging）
在这项研究中，IMBB 的研究人员使用两种实验生物，秀丽隐杆线虫和小鼠，着手解决这些关键问题。他们报告称锚定蛋白 Nesprin-2 及其秀丽隐杆线虫直系同源物 ANC-1 是必需的细胞核自噬调节剂。
Nesprin-2/ANC-1 的功能是维持较小的核仁大小。Nesprin-2/ANC-1 可防止核形状异常和 Lamin（核层的主要结构成分）的积累。此外，在动物的生殖系统性腺中，异常的秀丽隐杆线虫生殖细胞在分化过程中的清除需要 ANC-1 介导的细胞核自噬作用。同样，雌性小鼠 Nesprin 2 的基因敲低会导致卵巢癌，这表明相关的分子通路在进化上是保守的。
事实上，在秀丽隐杆线虫中，ANC-1 病变会导致种系死亡和进行性不育，而 Nesprin-2 多态性与人类不孕症、子宫内膜异位症和卵巢癌有关。因此，ANC-1/Nesprin-2 促进了一种重要的长寿保证机制，该机制维护了种系的不朽，并有助于维持核稳态和阻止核仁扩增等。
总而言之，这项新研究揭示了细胞核自噬作为一种分子机制，是种系永生和躯体衰老的关键因素，它通过保持核结构和防止核仁扩张，在压力条件下促进永生和延缓衰老。此外，Nesprin 家族成员是细胞核自噬的关键调节剂。所涉及的调节因子的严格进化保守性和无处不在的表达表明，类似的途径可能会控制人类的衰老。
核自噬：从稳态到疾病
早在 2019 年，Nektarios Tavernarakis 就在 Cell Death & Differentiation 上发表文章，介绍了团队的发现：即酵母生理学中的核自噬作用和哺乳动物病理条件下发生的核自噬作用。
在酿酒酵母中，巨自噬和微自噬均有报道，后者主要发生在基础和营养缺乏的条件下；在哺乳动物中，核噬主要在病理条件下进行监测，例如神经变性和癌症。目前，核纤层的主要成分 Lamin A/C 和 lamin B 已被鉴定为哺乳动物细胞核自噬的底物。研究显示，核层成分的自噬降解可保护细胞免于肿瘤发生。
▲图 | 稳态下核自噬的模型示意图（来源：Cell Death & Differentiation）
2022 年 1 月 3 日，Nektarios Tavernarakis 在 Frontiers in Cell and Developmental Biology 上发表了题为“Autophagy of the Nucleus in Health and Disease”的综述性论文。在本文中，团队汇总了近期关于核成分自噬过程的研究，再次讨论了病理学背景下的细胞核自噬事件，例如神经病变、癌症、DNA 损伤和衰老。
研究显示，错误折叠或聚集的蛋白质、受损的细胞器和入侵的病原体均可被相应类型的选择性自噬识别，其与多种病理状况有关，包括癌症、神经病变和炎症、代谢和传染病。目前已发现多种形式的细胞核自噬，包括细胞核巨自噬（macronucleophagy）、细胞核微自噬（micronucleophagy）等。
此外，作者还指出，尽管对细胞核自噬的研究正在兴起，但哺乳动物细胞核自噬的几个方面仍然难以捉摸，包括形态学和时空膜动力学，以及分子靶向与细胞核自噬选择性机制等。目前的研究主题主要集中在细胞核自噬调节机制以及识别受体在健康、疾病和衰老中的基础协调与底物特异性。
细胞核自噬的相关研究仍在早期，但就自噬如何影响抗衰老及年龄相关疾病的研究颇多。2018 年，德克萨斯大学西南 (UTSW) 医学中心的 Salwa Sebti 团队率先证明增强自噬机制可以促进哺乳动物长寿。随后，越来越多的初创公司试图通过使用药物化合物来达到抗衰或治疗与年龄相关疾病。
如位于马萨诸塞州波士顿的 Life Biosciences，该公司通过开发靶向分子伴侣介导的自噬 (CMA)途径的小分子药物治疗神经退行性疾病；同样位于马萨诸塞州的 Samsara Therapeutics 公司已从数万种化合物中筛选到 3 种化合物，以恢复体内自噬，目前正在进行临床验证。