近日，国际著名顶级期刊《Advanced Materials》（影响因子：27.4）在线发表由深圳市南山区人民医院（以下简称“南山医院”）、香港中文大学和广州百暨基因科技有限公司合作的，关于铬金属免疫协同CAR-T细胞治疗实体瘤的研究性论文“Photo-metallo-immunotherapy: Fabricating Chromium-Based Nanocomposites to Enhance CAR-T Cell Infiltration and Cytotoxicity against Solid Tumors”（ 激光金属免疫：铬基纳米复合材料增强 CAR-T 细胞实体瘤浸润与细胞毒性杀伤能力）。该研究开拓了铬金属免疫在CAR-T治疗中的应用，为解决CAR-T实体瘤难治疗提供了原创性技术思路，体现了粤港澳大湾区团队合作与技术互补优势。

南山医院为本论文的第一署名单位，南山医院检验医学中心刘权副教授、罗迪贤教授和香港中文大学吴基培教授为本文共同通讯作者。香港中文大学博士生邹清爽（联合培养）、南山医院硕士研究生廖珂和暨南大学附属广东省第二人民医院李光超教授为共同第一作者。

嵌合抗原受体 (CAR) 改造的 T 细胞（CAR-T）在治疗白血病、非霍奇金 B淋巴细胞瘤和骨髓瘤等血液系统恶性肿瘤方面取得了显著临床突破。然而，CAR-T 细胞对实体瘤的治疗效果尚不理想，主要受到肿瘤微环境（TME）中CAR-T细胞难浸润与细胞毒性杀伤弱化的限制。利用 TME 中的趋化因子系统和三级淋巴结构（TLS）新生成，是提升肿瘤免疫治疗疗效的重要途径。研究表明CCL3可增强T细胞浸润与杀伤，CXCL13是T细胞毒性杀伤增强与TLS形成的重要标志物。

图1. 诱导瘤内三级淋巴结构TLS新生成，是增强肿瘤免疫治疗疗效新途径（Schumacher et al., Science 375, 39, 2022)。

金属免疫是肿瘤免疫治疗新方向，可通过金属离子调节机体和肿瘤内免疫信号，影响肿瘤的发生发展。大部分金属离子聚焦免疫细胞的功能调控，如Nature Nanotechnology 报道 Mn 2+激活免疫细胞 STING 信号，Cell 报道 Mg2+增强 T 细胞杀伤与记忆。本团队率先聚焦金属离子如何提高免疫细胞瘤内浸润效率，筛选到了人体重要营养元素三价铬离子（Cr3+）可激活巨噬细胞 PI3K-AKT-CCL3 （MIP-1α）通路，促进巨噬细胞与 T 细胞等的瘤内浸润，提高实体瘤ICB 疗效。

刘权副教授介绍，本研究指出铬金属是第一个报道同时具备金属免疫活性与激光光热的单元素金属材料（铬激光金属免疫），生物安全性好，利于成药。体外结果表明铬纳米/Cr3+ 离子可促进B7-H3-CAR-T的细胞迁移与穿孔素/颗粒酶高表达，体现了铬金属特有的金属免疫活性。通过构建一种涂有可生物降解聚多巴胺的铬纳米光敏药物，在近红外激光照射下，铬复合纳米可通过光热疗法（PTT）引起局部高温来杀伤肝癌等肿瘤细胞。当铬复合纳米运载乳腺癌靶向药物阿培利司（Alpelisib, Alp），其功能扩展到PIK3CA 突变乳腺癌的药物治疗与CAR-T联合治疗（图2）。

图2. 铬金属复合药物运载靶向药物Alp，联合CAR-T治疗PIK3CA 突变型乳腺癌模型 。

在小鼠肿瘤模型中，铬金属自身具备显著提高CAR-T治疗效果的作用，铬金属介导的激光金属免疫能进一步提升其在乳腺癌中的治疗效果（图2B）。铬金属促进CAR-T浸润与杀伤，这可能与铬复合纳米的核心降解产物Cr3+有关。该金属纳米/离子可促进CAR-T细胞体内外分泌颗粒酶与穿孔素，提高瘤内趋化因子CCL3/CXCL13等表达，重建 TME 中的TLS（CD3+ CD20+），为 CAR-T 瘤内高效浸润和细胞毒性杀伤提升创造基础条件（图3）。

图3. 铬金属/离子促进肿瘤三级淋巴结构TLS新生成。

该团队最先发现铬金属免疫在肿瘤免疫治疗中的应用价值，提出了铬激光金属免疫的概念，将光敏智控引入肿瘤金属免疫。本研究论文也是团队关于铬金属免疫探索的三部曲之一，相关专利已申请或授权。“由于免疫调控的金属元素并不多，具备稀缺性，本研究为元素周期表上一个重要元素（铬元素）的肿瘤免疫治疗开创与临床转化，打下了扎实的原创基础与领域引领作用。”刘权副教授表示，此外，项目还得到了国家自然科学基金-面上项目、广东省自然科学基金-青年提升项目与深圳市自然科学基金-面上项目的资助。

南山医院检验医学中心是医院医教研管协同发展的综合性学科，国家住院医师规范化培训专业基地，国家药物临床试验机构专业基地，通过了ISO15189认可。团队长期聚焦肿瘤/微生物分子诊断与肿瘤免疫治疗技术开发与临床转化。近两年，团队先后主持国家、省、市、区自然科学基金项目30余项，在National Science Review、Advanced Materials、JACS、ACS Nano、 Signal Transduction and Targeted Therapy、ACS Materials Letters、Applied Physics Reviews、Communications Biology、Journal of Nanobiotechnology、Chinese Chemical Letters等期刊发表高水平论文多篇。

文/凤凰网深圳新闻频道 实习生 吕方豪 通讯员 徐丹

图/受访单位供图