▉ 引言
https://doi.org/10.1038/s41583-021-00540-x
不良的生活事件通常被称为应激，通常被认为是许多神经精神疾病的主要危险因素。尽管这给了“应激”一词一个负面的含义，但重要的是，应激反应是一种生理反应——对环境变化的恰当适应(包括是或看似具有威胁性的)。在Bruce McEwen等人的领导下，我们对各种形式的应激以及各种调节稳态和稳态负荷的因素有了重新的认识（图1），这使我们可以更全面的理解应激在精神病理方面的机制，有助于我们制定预防和治疗应激相关疾病的策略，进一步为帮助减轻与应激相关疾病所造成的负担做出贡献。
本篇综述强调了谷氨酸能系统在介导这些效应中发挥了中心的作用，是一篇对10年前原始综述的2.0版。
图1 应激对大脑影响的三个维度
▉ 1.大脑中应激的形成及其功能
越来越多的证据表明，慢性应激广泛影响大脑结构和功能，为我们提供了从分子水平到大规模脑网络的标量方法解析不同成分的机会。如图2所示，慢性应激和重度抑郁症(major depresive disorder, MDD) 均为典型的应激相关疾病，它们在分子和细胞水平上的结构和功能存在显著的变化，特别是谷氨酸突触、相关通路的激活或抑制、相关脑区的神经结构以及特有的大脑网络。
1. 1 慢性应激：分子水平变化
慢性应激诱导突触可塑性通路的变化，特别是谷氨酸突触。这一过程涉及一系列的变化，以雷帕霉素机能靶点复合物1（mechanism target of rapamycin complex, mTORC1）为核心的通路，已被证明在此过程中发挥关键作用（图2a）。mTORC1通路是蛋白质合成依赖的突触可塑性和新突触形成的主要调控因子。早期研究表明，mTOR定位于谷氨酸突触的突触后神经元，雷帕霉素可以阻断高频刺激或脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)引起的长期动作电位激活，突出了其在这一过程中的关键作用。
另一个依赖mTORC1通路的活性因子是BDNF。BDNF通过它的受体TRKB，激活下游的蛋白激酶，包括AKT和ERK，这些蛋白激酶反过来磷酸化并激活mTOR。因此，BDNF与TRKB受体结合的减少(作为慢性应激的结果)反过来会降低mTORC1的激活（图2a）。慢性应激所致BDNF和mTORC1通路的失活最终可导致谷氨酸释放和/或传递减少。
图2a
1.2 慢性应激：神经环路水平变化
慢性应激引起的神经回路水平变化包括啮齿动物大脑不同区域内和不同区域间选择性神经元投射的激活增加或减少。在许多情况下，这些回路中应激引起的变化与动物的抑郁样行为或焦虑样行为有关（图2b）。
这里简要讨论的两个例子：多巴胺系统和奖励途径，以及外侧松果体缰(LHb)和相关途径。在CMS（Chronic mild stress）和习得性无助中观察到NAc（伏隔核）中多巴胺释放减少和多巴胺受体表达减少。两种动物模型都导致中脑边缘多巴胺通路激活的减少，自发活跃的多巴胺神经元数量显著减少。人们已经发现，应激诱导的多巴胺系统失活是由于边缘下PFC的过度激活，这反过来通过边缘下PFC -基底外侧杏仁核(BLA)-腹侧苍白球(VP)通路的过度激活和腹侧下丘(vSUB)-NAC通路突触可塑性的破坏来抑制腹侧被盖区(VTA)的多巴胺神经中枢(图2b)。
外侧缰核位于丘脑后端的是唯一一个在抑郁症动物模型中表现出持续活跃的大脑区域。进一步表明，该区域在类似抑郁行为中起着中心作用，光遗传操纵增强或抑制啮齿类动物的LHb活性，分别导致类似抑郁或抗抑郁的效果。因此，LHb的关键作用是整合大脑的动机，记忆和运动系统。氯胺酮的快速抗抑郁作用也通过抑制与抑郁样行为相关的LHb神经元的兴奋来介导。
图2b
1. 3 慢性应激：神经结构改变
在应激暴露后，在大脑的不同区域观察到神经结构的改变。事实上，多年来大量的啮齿类动物研究一致表明，慢性应激降低了内侧PFC (II/III和V层)和HPC CA3锥体神经元的顶端树突长度和分支，而增加了杏仁核基底外侧的树突密度（图2c）。在许多情况下，PFC和HPC的树突棘减少伴有突触棘密度的降低，这表明慢性应激在这些区域内部和之间诱导了“突触失连”综合征。
对啮齿动物慢性应激诱导的结构变化的研究很好地补充了临床神经成像研究，表明精神病人(特别是那些患有抑郁症或创伤后应激障碍(PTSD))的大脑结构变化。早期磁共振成像(MRI)研究显示，患有重度抑郁症的人在大脑中HPC和PFC的体积减少(图2c)。
图3C
1. 4 慢性应激：大脑网络的改变
图2d描述了与重度抑郁症有关的功能障碍网络: 额-顶叶网络 (FN;也被称为中央执行网络) 参与自上而下的注意和情绪调节; 默认网络 (DN) 和 背侧注意网络 (背侧注意网络) 分别参与内向注意和外向注意; 情感网络 和 腹侧注意网络 (通常统称为显著性网络) 参与情绪处理或显著性事件的监测。
如图2d所示，FN控制系统的连接减少，以及FN与内部 (DN) 或外部 (背侧注意网络) 注意相关网络之间的连接不平衡，可能反映了对内部思想的抑郁倾向。此外， DN的情感网络和内侧PFC区域之间的连接减弱 可能反映了上调或下 调情绪或唤醒的能力受损 ，而 腹侧注意网络和FN后区之间的连接异常 可能反映了 显著性监测的改变或偏差 。
▉ 2.应激的性别差异
2.1 不同性别的行为会随着应激而改变
虽然大多数关于应激的动物研究都集中在雄性身上，但也有一些报告显示了不同应激源对性别的影响，这表明应激对雄性和雌性产生不同的行为和情感影响。一项对行为研究结果的回顾发现，在所有精神疾病的模型中，包括抑郁、焦虑、创伤后应激障碍、成瘾、强迫症、精神分裂症、双相情感障碍和自闭症，都存在着强烈的性别差异。
早期生活压力(ELS)，例如母亲的分离(即在出生后第2天到14天之间)，会使雄性小鼠的运动和探索活动受到严重干扰，而雌性小鼠则会增加焦虑和社会行为。在青春期和成年早期长期的应激暴露通常会导致雄性啮齿动物身高升高和持续的攻击性，但会在雌性啮齿动物身上引发类似抑郁的行为。
2.2 性别特异性基因因应激而改变
新出现的证据表明，应激在男性和女性中发挥不同的转录影响。对MDD患者的转录组分析发现，在MDD诱导的转录模式重排中，男性和女性之间有有限的重叠。通过操纵女性MDD基因网络的关键调控因子Dusp6，验证了其对应激易感性和转录重构的性别特异性影响。跨三个皮质-边缘地区的大规模基因表达分析证实了显著的性别差异在MDD的转录概况,例如突触相关基因在MDD中男性减少,但增加在MDD中女性。
使用“ 两次击中应激模型 ” (two-hit stress model) ，对大脑三个奖赏区域 (VTA、NAC和PFC) 的全基因组分析发现，根据ELS成长史，成年期的第二次应激经历在雄性和雌性小鼠中诱发了不同的转录模式。在不同性别和脑区，与神经元生长和突触信号相关的常见途径在应激诱导的转录组变化中常见。
▉ 3.应激的表观遗传
3.1 组蛋白修饰
越来越多的证据表明，染色质重构中的畸变和随后对边缘区域基因表达的影响促进了应激相关疾病的发病机制。在受CSDS影响的雄性小鼠和抑郁的人类受试者中，RAC1(肌动蛋白细胞骨架和突触结构的关键调节因子)的表达减少，在NAc中被确认，这与RAC1启动子的抑制染色质状态有关。抑制I类组蛋白去乙酰化酶(HDACs)可以抑制CSDS诱导的RAC1转录和抑郁相关行为的降低，这凸显了RAC1的表观遗传调控是抑郁症的一种疾病机制。ELS的精神分裂症患者的血液样本中，HDAC1水平升高，ELS诱导的小鼠精神分裂症样表型也与HDAC1表达增加有关。
除了组蛋白乙酰化，组蛋白甲基化在塑造应激刺激的反应中也起着关键作用。G9a(也称为EHMT2)是一种组蛋白甲基转移酶，催化H3K9me2(一种抑制性组蛋白标记)，已被发现介导可卡因诱发的应激易感性。
这些研究表明，多种组蛋白修饰酶共同工作，以维持遗传位点上组蛋白乙酰化和甲基化的适当平衡。应激经常破坏各种敏感神经回路的这种平衡，导致参与突触可塑性和细胞内信号传递的关键基因异常上调或下调，促进从急性适应性反应向慢性精神疾病的转变。
3.2 DNA甲基化
DNA甲基化，即DNA分子上的化学修饰，如5-甲基胞嘧啶和5-羟甲基胞嘧啶。早期生活逆境被发现增加糖皮质激素受体(GR，也被称为NR3C1)，导致持续的HPA轴敏感性和应激适应不良。
除了应激反应基因，许多其他参与突触可塑性、神经元活性和受体信号转导的基因也受DNA甲基化变化的影响，而DNA甲基化与应激反应有关。在创伤后应激障碍动物模型中，心理社会应激模型显著增加了HPC中的BDNF DNA甲基化并降低了BDNF mRNA。同样，在断奶和成年期，产前应激大鼠的HPC和杏仁核中BDNF表达的下降伴随着BDNF外显子TV DNA甲基化的增加。在暴露于急性应激源的动物中，在齿状回中观察到FOS和EGRI启动子的DNA去甲基化以及这些即时早期基因的诱导，这与行为受损和不动反应有关 (图3)。
图3
3.3 microRNA
最近的小RNA测序发现，在PTSD小鼠模型的基底外侧杏仁核复合体和PTSD退伍军人的血清中，miR- NAs(包括miR- 135b)持续改变。
在应激敏感动物中，过表达基底外侧杏仁核复合体miR-135b可增强远端恐惧记忆的表达，而抑制基底外侧杏仁核复合体miR-135b可促进弹性样表型。更多的miRNAs被发现在调节焦虑样行为中发挥因果作用，如miR-15a、miR-17-92、miR-34、miR-101、miR-124、miR-135和miR-155，它们的靶点包括与HPA轴、突触可塑性和神经调质信号传导相关的靶点。此外，miRNAs在不同的大脑区域被各种抗焦虑策略调控，包括抗抑郁治疗和非药物干预，如恐惧消除疗法或暴露于丰富的环境中。这些研究为miRNAs作为抑郁、创伤后应激障碍和焦虑相关疾病的生物标志物和药物靶点提供了可能性(图3)。
▉ 4.药物靶向应激
4.1 氯胺酮的可观结果
最大的成功是发现了氯胺酮的抗抑郁作用，至少部分是针对与应激相关的生理机制的尝试。早期研究显示，谷氨酸神经传递异常与啮齿动物应激模型相关，这有助于假设NMDA受体拮抗可以产生抗抑郁作用。氯胺酮独特抗抑郁作用的发现激发了一些研究，极大地扩展了我们对调节抗抑郁反应机制的理解，以及这些抗抑郁机制与应激相关病理生理学的关系。
如上所述，并在图4中强调，氯胺酮对谷氨酸神经传递有几种影响，导致mTORC1激活、局部蛋白质合成的增强和树突棘密度的区域变化。最终，神经结构似乎是通过PFC内锥体细胞和其他大脑区域释放谷氨酸的瞬时激增和AMPA受体的刺激来介导的。
https://yaledailynews.com/blog/2018/10/23/ketamine-finds-use-in-depression-treatment/
4.2 BDNF和mTORC1的作用
越来越多的证据表明，在这些模型中，BDNF表达、局部蛋白合成的区域增强和突触可塑性的增强在介导抗抑郁作用中发挥了关键作用。最近的另一份报告表明，氯胺酮和其他抗抑郁药物可能通过直接与TrkB受体结合，在变结构上促进BDNF信号，从而促进突触定位，增强BDNF激活。
图4
4.3 氯胺酮改变通路
最近的研究表明，氯胺酮可以迅速改变啮齿动物大脑中几个区域的新陈代谢和功能，这些区域通常与认知、感觉、皮层下情绪和奖赏相关回路有关。其他研究表明，氯胺酮通过作用于多巴胺系统，恢复了被慢性应激破坏的HPC-伏隔核通路的突触可塑性。与慢性应激相关的突触连接减少相关，研究表明氯胺酮诱导PFC和HPC区域之间功能连接的变化在啮齿动物和人类中具有一致的效果，这似乎与持续的抗抑郁作用有关。
这些影响似乎也取决于使用的剂量、暴露后的测量时间，甚至可能取决于受试者的预处理状态。氯胺酮多次被证明可以在输药后长达24小时内逆转前额叶的连接障碍。氯胺酮对功能连接的影响表明，执行区域和初级皮层之间的连接从内部连接向外部连接转变，形成了一种自上而下控制增强的模式。
▉ 结论
综上所述，我们对应激相关疾病病理生理学的认识有了很大的进展，发现了一些直接或间接与谷氨酸突触功能和可塑性变化相关的机制。这些机制在这里进行了总结，从分子/细胞水平到回路、神经结构和大型大脑网络，表观遗传机制的关键作用，性别在调节应激的影响。针对应激反应各个方面的其他几种药物，包括神经类固醇和mTORCI功能的细胞内调制剂，目前正在测试用于一系列应激相关疾病。我们需要精心设计的临床试验来证明，这种研究方向是否真的能在我们的神经精神疾病治疗中产生有意义的临床进展。
参考文献：
Sanacora, G., Yan, Z. & Popoli, M. The stressed synapse 2.0: pathophysiological mechanisms in stress-related neuropsychiatric disorders. Nat Rev Neurosci 23, 86–103 (2022).
编辑人：宁帅同学