在日常生活中，我们都知道心脏对于人体的重要性，它就像一台永不停歇的发动机，为全身输送血液，维持生命活动。然而，随着生活方式的改变，心血管疾病的发病率逐年上升，已然成为全球非传染性疾病的首要死因。其中，糖尿病引发的心脏病变——糖尿病心肌病（DCM），正逐渐受到人们的关注。

糖尿病作为一种全球性的代谢疾病，影响着超过5亿人，预计到2045年，这一数字将接近8亿。长期的高血糖状态会对心脏造成慢性损伤，引发DCM，严重威胁患者的生命健康。目前，对DCM潜在病理生理机制的研究存在诸多困难，主要源于获取人类心脏组织的不易，而且传统的二维细胞培养和动物模型无法准确模拟人体心脏的生理和病理状态。

近期，发表于Chem Biol Interact的一项研究Modeling diabetic cardiomyopathy using human cardiac organoids: Effects of high glucose and lipid conditions为DCM的研究带来了新的突破。研究团队成功开发了一种利用人诱导多能干细胞（hiPSCs）来源的心脏类器官构建的三维DCM模型，为深入探究DCM的发病机制和药物研发提供了更有效的平台。

研究人员首先从hiPSCs诱导分化出心脏类器官，这些类器官包含了心肌细胞、内皮细胞、心内膜细胞和心外膜细胞等主要心脏细胞类型，其组成与人类心脏相似，并且能够自发有节律地收缩。

图 1：心脏类器官的生成

在研究高糖和高脂环境对心脏类器官的影响时，研究人员发现，低浓度的葡萄糖和棕榈酸钠会使心脏类器官的细胞活力略有增强，而高浓度时则出现明显的心脏毒性。具体表现为，细胞活力显著下降，收缩功能受到影响，收缩力减弱且节律变得不规则。

图 2：心脏类器官的特征及处理后活力变化

进一步研究发现，高糖高脂环境会诱导心脏类器官细胞凋亡。促凋亡基因BAX和凋亡蛋白酶激活因子1（APAF1）的表达显著上调，并且随着葡萄糖浓度的变化，凋亡相关基因的表达呈现先下降后上升的趋势。同时，心肌损伤标志物如脂肪酸结合蛋白3（FABP3）、心房利钠肽（ANP）、脑利钠肽（BNP）以及心肌肌钙蛋白T（cTnT）等的mRNA表达水平也发生异常变化，这表明高糖高脂严重干扰了心脏的正常功能，导致心脏损伤。

炎症和纤维化也是DCM的重要病理特征。在高糖高脂处理后，心脏类器官中炎症基因TNFα、IL6和IL1β的表达明显增加，并且随着葡萄糖浓度升高，这种效应更加显著。纤维化相关因子如FBN1、TGFB1、CTGF以及胶原蛋白编码基因COL1A1的表达同样上调，Masson染色结果也证实了高糖高脂会促使心脏类器官发生纤维化，增加心脏功能受损的风险。

此外，高糖高脂还会导致心脏类器官线粒体功能障碍。线粒体膜电位显著降低，氧化应激水平升高，这表明糖尿病的高糖高脂环境严重破坏了线粒体的正常生理功能。

值得一提的是，研究人员使用广泛应用的抗糖尿病药物二甲双胍对构建的DCM模型进行干预。结果令人振奋，二甲双胍能够显著减轻高糖高脂带来的不良影响，降低凋亡、损伤、炎症和纤维化相关基因的表达，部分恢复细胞活力，这一结果也验证了该模型在药物测试和评估方面的有效性。

图 3：药物干预对相关标志物表达的影响

这项研究成功构建了DCM的心脏类器官模型，为DCM的研究提供了一个高度生理相关的平台。它不仅有助于我们更深入地理解糖尿病心脏疾病的发病机制，还为评估潜在治疗干预措施的疗效提供了有力工具。虽然目前仅对二甲双胍进行了验证，但该模型为未来研究新型抗糖尿病药物的作用奠定了基础。相信在不久的将来，基于这一模型的研究能够为糖尿病心肌病患者带来更多有效的治疗方案，改善他们的生活质量，延长生命。

参考文献：

Wang X, Tan X, Zhang T, et al. Modeling diabetic cardiomyopathy using human cardiac organoids: Effects of high glucose and lipid conditions. Chem Biol Interact. Published online February 19, 2025. doi:10.1016/j.cbi.2025.111421