以脑卒中为代表的脑血管病已经成为国内乃至全球医疗和社会经济的重大负担。据世界卫生组织统计数据显示，全球范围平均每 6 秒钟就有 1 人死于脑卒中。就国内而言，脑卒中是位居第一的高发病率、高致残率和高死亡率的急性脑血管疾病。
如今，研究已经发现和证实“亚低温”对脑卒中具有显著的神经保护作用，然而目前传统体表降温的低温诱导手段不仅效率低且伴随副作用。这些挑战限制了亚低温治疗在临床上的广泛应用，医学界亟待开发更好地诱导亚低温技术手段保护卒中大脑。
（来源：Nature Communications）
近日，南方科技大学侯圣陶、宋昆教授团队联合复旦大学附属华山医院王以政团队通过试验研究发现，通过脑深部电刺激（DBS）激活小鼠下丘脑内侧视前核（MPN）温敏神经元能够诱导亚低温实现对于脑卒中后的神经保护，为治疗诸如脑创伤、缺血性神经损伤提供了新的治疗途径。目前，这项研究发现已经以“Hypothermia evoked by stimulation of medial preoptic nucleus protects the brain in a mouse model of ischaemia”（深部脑刺激内侧视前核诱发亚低温保护脑缺血小鼠大脑）为题发表在 Nature Communications 上。
“我们借鉴动物界存在的亚低温调控现象开展了脑卒中损伤神经保护作用研究，这种通过 DBS 神经调控来诱导亚低温的方式有望发展成为有效保护卒中大脑的临床手段，也为治疗包括脑创伤、缺血性神经损伤等提供了新策略。”南方科技大学生命科学学院生物系侯圣陶教授告诉生辉。
▲图｜南方科技大学生命科学学院生物系教授侯圣陶（来源：受访者）
2013 年回国前，他受聘于加拿大国家科学院生命科学研究所，曾担任神经生物学、脑血管病研究组主任、终身高级研究员，兼任渥太华大学医学院教授。
目前，侯圣陶是南方科技大学生物系副主任、脑科学研究中心主任、南科大-昆士兰大学联合脑研究中心主任，研究方向主要围绕脑血管疾病、神经退行性疾病、神经细胞凋亡和再生的信号传导分子机制以及神经网络调控治疗脑疾病方面。截至目前，他在 Cell Metabolism、Nature Communication、Journal of Clinical Investigations、Journal of Neuroscience、Journal of Biological Chemistry 等期刊发表论文 120 余篇，曾主持 4 项国家自然科学基金项目。
基于小鼠模型，通过 DBS 诱导亚低温对脑卒中发挥神经保护作用
先前研究表明，将人体温度降低到“亚低温”就可以起到较好的大脑保护效果。“然而，想要把身体核心温度降下来是很困难的，人体会通过本能反应来对抗降温引起震颤，而且低温还可能会对内脏器官造成不可逆损伤，正是由于面临很多挑战，相关研究现阶段仍然难以应用于临床。”侯圣陶指出。
据介绍，研究人员对动物体温的调控机制近年来也有了新的发现，揭示了在大脑深部的下丘脑中的神经元能够对机体温度进行调控。自主调控体温的现象在动物界较为常见，比如熊、鼠等动物的冬眠、蛰眠等。动物通过激活温敏神经元来降低身体核心体温和代谢速率，减小能量消耗并保持低代谢状态，维持各项正常生理指标，不会出现因亚低温产生震颤和内脏损伤等副作用。
在侯圣陶看来，对这种冬眠、蛰眠的机制进行利用具有重要意义。“不论是冬眠还是蛰眠，其主要依赖于大脑中温敏神经元的调控，所以，我们在想如何利用这种自然现象诱导人体进入亚低温状态进而实现对神经的保护。”
“前不久，这篇论文的共同通讯作者宋昆教授在 Science 上发表了一篇论文系统地描述了能够调控体温的中枢神经元。”侯圣陶介绍说，“他对体温调控机制进行过深入研究，而我则专注于机制的潜在应用，所以我们两人便展开合作，通过电刺激来激活小鼠下丘脑的温敏神经元，围绕调控机制和潜在应用进行深入探索。”
▲图｜基于小鼠脑缺血再灌注模型研究亚低温对卒中大脑的保护机制（来源：Nature Communications）
在这项研究中，侯圣陶、宋昆团队以小鼠脑缺血再灌注为动物模型，采用化学遗传学方法证实了下丘脑内侧视前核（MPN）的温敏神经元类似于“调温器”，能够通过激活机体散热降温机制来调低躯体核心温度达到亚低温，即蛰眠状态。随后，他们利用这种蛰眠状态的亚低温调控现象开展了脑卒中损伤神经保护作用研究。
侯圣陶和团队采用 DBS 对温敏神经元富集的下丘脑内侧视前核进行双侧刺激，通过优化参数组合能够使小鼠核心体温迅速下降至亚低温状态（32～34℃），与此同时，小鼠在代谢速率方面也呈现出摄氧量、产热和呼吸交换率下降等低代谢特征。这表明，DBS 能够有效诱导小鼠出现亚低温的蛰眠生理状态。
对脑卒中后 1-4 小时内的小鼠分别进行脑深部电刺激，他们发现采用 DBS 诱导的亚低温可显著降低脑损伤、有效改善脑卒中小鼠的神经损伤行为学评分及运动能力。借助化学遗传学、免疫荧光、脑片电生理及钙成像等多种技术，他们从多角度证明了 DBS 是通过激活下丘脑内侧视前核区域的温敏神经元的分子与细胞学机制而诱导了小鼠出现的类似蛰眠状态的亚低温体征。
▲图｜通过 DBS 诱导的亚低温实现对卒中大脑的保护（来源：Nature Communications）
谈及开展这项研究所面临的挑战，侯圣陶表示主要有两个方面：
其一，刺激位点。“刺激位点的核团可能还调控比如睡眠、触觉等其他功能，因此在一个直径只有数十微米左右的下丘脑核团区域进行精准定位和刺激是较为困难的。”他解释说。
其二，电极制造。“由于小鼠的脑非常小，如何将两根电极精准地置入到下丘脑特定核团区域，在多大的电脉冲下才能有效果以及获得最佳效果等都是未知的。”侯圣陶说道，“我们的这项研究工作已经开展了将近两年，期间进行大量创新，比如选择电极材料、优化电极构造以及电极位置间距等，最终实现了精确地靶点定位和合适的电脉冲刺激。”他补充说。
总的来说，在这项研究中侯圣陶和团队深入解析了下丘脑温敏神经元诱发躯体亚低温的生理学表征，利用 DBS 激活下丘脑内侧视前核中的温敏神经元从而诱导小鼠出现亚低温状态，并有效保护脑卒中后的大脑神经功能，该研究为解决临床大脑保护以及脑损伤后治疗的技术瓶颈提供了新途径。
寻求广泛合作，基于神经调控为脑卒中治疗提供新手段
众所周知，人的大脑对于血液和氧气的需求量非常大。人体中约有四分之一的血液和氧气需要供给大脑，所以当大脑缺血缺氧的时候就会发生一系列的病理变化，而脑卒中就是由于脑部血管阻塞或破裂导致血液无法流入大脑而引起脑组织损伤的脑血管疾病。
“一旦出现脑卒中，现阶段的临床治疗手段除了通栓/溶栓之外，还没有其他方式能够有效保护大脑。”侯圣陶指出，然而通栓/溶栓的方式并非适用于所有患者，其治疗有严格的时间限制，比如从出现脑卒中到送至医院治疗大约仅有 3-4 个小时的时间窗，错过了脑卒中的最佳救治时间便会出现不可逆的脑损伤。
为什么降低体温会对大脑具有保护作用？其分子层面的机制是什么？对此，侯圣陶表示，“这主要是由于体温降低后机体代谢也会随之降低，因此一些会导致神经细胞死亡的基因便不会被表达，所以也就间接起到保护神经元细胞的作用。”他解释说，“通过基因组学的研究发现结果确实如此，即一些蛋白的转录会被停止，简单来讲，降低相关蛋白的表达是亚低温能够对神经元起到保护作用的分子机制。”
对于这项研究成果的临床应用，侯圣陶表示，“DBS 技术的出现为帕金森病患者带来了一种有效治疗手段，我们联合医院借助 DBS 技术开展了针对帕金森病的治疗，目前已经成功治疗了十余位患者。通过 DBS 诱导亚低温保护大脑和采用 DBS 技术治疗帕金森病的临床技术手段较为相似，所以在临床转化方面我们很有信心，相信这项研究也同样能够在医院顺利开展。”
“这项研究成果不仅可以应用在脑卒中疾病，在未来还可以应用于宇宙探索，比如在星际旅行的漫长航行过程可以让人体进入这种亚低温休眠状态。”他介绍说，“但是目前距离推进到临床还需要一些时间，首先，我们需要进一步明确和优化靶点，刺激的核团区域要极为精准，不能对大脑造成额外损伤；其次，在人体上进行临床试验需要测定的指标也需要进一步确定，这需要多方的协助和支持。”他补充说。
▲图｜借助 DBS 诱导亚低温保护卒中大脑的研究（来源：NEWS SUSTech）
“以脑卒中为代表的脑血管疾病的靶点较多并且由于血脑屏障的存在，所以药物开发较为困难，而如今随着对神经网络的探索，神经调控的治疗方式登上舞台，成为当今医疗界发展最快的领域之一。”侯圣陶指出。
围绕神经调控，目前的研究大都聚焦在运动障碍、认知障碍相关疾病，比如帕金森病和阿尔茨海默病等。“在全球范围，用神经调控治疗脑卒中的研究报道非常少且刺激靶点皆为小脑，而这项研究发现下丘脑内侧视前核温敏神经元的靶点是全球首次。”侯圣陶说道，“无论是靶点选择还是刺激方式，我们向世界首次展示了刺激下丘脑的特定核团是可行的，更为关键的是亚低温状态可以对整个大脑（而不是局部）进行保护，拥有广阔的临床应用前景。”
谈及产业转化层面，侯圣陶坦言，目前他和团队正在寻找企业机构等的合作来开展神经网络调控对于脑卒中大脑保护的研究和转化工作。“我主要专注于基础研究工作，同时也希望与医疗企业合作，能够围绕脑血管疾病进行一些技术转化，探索新型治疗药物和器械，解决当前临床治疗难点。”侯圣陶总结道。