1994年Lapidot等在急性髓细胞白血病发现了CD34+/CD38-的低分化细胞亚群，具有干细胞样自我更新能力，及强大的肿瘤启动能力 ，是早期的肿瘤干细胞（Cancer stem cells，CSCs）研究。肿瘤干细胞(CSCs)具有启动肿瘤，促进转移，增强耐药，及自我更新的特性。

肿瘤干细胞和免疫细胞相互作用

越来越多的研究证实了CSCs与肿瘤微环境中免疫细胞相互作用，包括CSCs对肿瘤相关巨噬细胞、髓源性抑制细胞和T细胞的作用，以及这些免疫细胞在维持CSCs干细胞性及其生存生态位方面的重要性。

CSC干细胞调控机制及其对肿瘤标志的贡献

肿瘤干细胞与肿瘤相关巨噬细胞

已知TME中各种细胞（包括CSCs）分泌细胞因子和趋化因子，招募和极化肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）。这些TAMs分别来自骨髓的巨噬细胞(BMDMs)和局部组织驻留的巨噬细胞（例如脑中的小胶质细胞、肝中的Kupffer细胞和肺中的肺泡巨噬细胞），这些巨噬细胞来源于胚胎组织中的干细胞和祖细胞。

肿瘤干细胞产生的趋化因子，帮助肿瘤干细胞招募巨噬细胞。此外肿瘤干细胞产生的细胞因子，通过相应的信号通路，诱导巨噬细胞极化。

TAMs诱导肿瘤干细胞

TAMs可以支持CSCs的干细胞性和CSCs的生态位。生态位在维持CSCs自我更新、再繁殖潜力和肿瘤启动方面尤为重要。这种支持性微环境由癌细胞、免疫细胞、间充质干细胞(MSCs)、成纤维细胞、内皮细胞和细胞外基质(ECM)组成。

基质细胞旁分泌因子在促进生态位中的CSCs干性方面起着突出的作用。例如，在乳腺癌和结肠癌中，MSCs通过分泌前列腺素E2(PGE2)、IL-6、IL-8和CXCL1。成纤维细胞通过分泌POSTN。TAMs产生因子，使分化的癌细胞获得CSCs样特征。

CSCs和MDSCs相互作用

MDSCs包括多形核(PMN-MDSC)和单核(M-MDSC)亚组。在所有MDSCs中，PMN-MDSCs占80%以上，而M-MDSCs可以分化为TAMS。骨髓中产生MDSCs，并由肿瘤源性趋化因子(如CCL2和CCL5)招募到肿瘤中。与TAMs类似，MDSCs在调节肿瘤血管生成、生长、转移和免疫抑制中起着重要作用。越来越多的证据也揭示了CSCs和MDSCs在TME中的共生相互作用，其中CSCs通过分泌可溶性因子和外泌体，来促进MDSCs的浸润、扩张和激活。一旦MDSCs渗透到TME中，它们可以通过不同的机制来促进CSC的干性。

CSCs和T细胞相互作用

如下图，CSCs和T细胞可以直接相互作用。CSCs释放抑制性细胞因子TGF-β等及外泌体抑制T细胞，T细胞释放TNF-a和IFN-γ等效应因子抗CSCs。CSCs也可以通过抑制性细胞M2-TAM，MDSCs和Treg抑制T细胞功能。

下表为：不同癌症CSCs产生的细胞因子及其靶免疫细胞，以及T细胞产生的主要效应因子。

喵评：肿瘤干细胞在肿瘤微环境给自己创造了一个生态位，维持自身的生存，和发展。要提高肿瘤免疫治疗的效果，破坏肿瘤干细胞的生态位是一个方向。