李阿姨今年 62 岁，平素里精神矍铄、腿脚硬朗，还是小区里的广场舞领队。由于精神头总是很好，很少有人会想到她还是个「白血病」患者。
李阿姨所患的「白血病」，全称是「慢性髓性白血病」。一年多前有段时间里，李阿姨莫名其妙地出现了多汗、乏力的症状，更让她左右不安的是，自己的左上腹总有饱胀的不适感。起初，李阿姨怀疑自己的胃上有肿瘤，于是赶紧到医院就医。
医院的检查排除了实体性肿瘤，但血常规结果显示李阿姨的血白细胞高达 191×109/L、脾脏的大小将近 9cm，医生怀疑血液系统肿瘤的可能性很大。于是李阿姨辗转来到了四川省人民医院血液科李慧教授的门诊，李慧教授问明情况后，为李阿姨完善了一系列血液细胞学及分子生物学检查。由于在李阿姨的异常白细胞中检出了费城染色体及 BCR-ABL 融合基因，李慧教授诊断李阿姨为慢性髓性白血病慢性期（Chronic Myeloid Leukemia Chronic Phase, CML-CP）。
作者介绍
李慧
四川省人民医院血液科
主任医师、教授、硕士生导师
这是一种获得性的白血病——外界的放射线、化学污染或体内的易感基因使得骨髓造血干细胞内的第 9 号和第 22 号染色体在细胞分裂过程中发生错配易位，两条染色体交换了一部分的基因，形成了「费城染色体」。「费城染色体」上携带的 BCR-ABL 融合基因会转录合成具备酪氨酸激酶活性的 BCR-ABL 融合蛋白，激活多条信号通路，诱发造血干细胞的异常增殖并最终导致慢性髓性白血病。
不过，从疾病治疗的角度上说，确诊慢性髓性白血病对李阿姨来说是不幸中的万幸。得益于酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitor，TKI）类药物的诞生，大部分慢粒患者都能通过服用 TKIs 药物长时间抑制体内致病 BCR-ABL 基因的表达，从而获得持续的病情缓解，在接近无瘤的情况下长期生存。
老年患者「众」病缠身，这些问题需要格外注意
但是，有药可医并不等于吃药就行。不同于一些比较年轻的慢粒患者，李阿姨除了年龄较大，本身还患有多种老年慢性疾病：糖尿病史 10 余年，目前依靠口服降糖药治疗，但血糖时有波动；高血压病史 10 余年，同样依靠每日服药治疗……这些情况是否会影响 TKIs 药物的选择？合并症的存在和用药会不会影响 TKIs 药物的疗效？反过来，TKIs 药物的使用会不会影响患者老年慢性疾病的控制？这些成了摆在要为李阿姨制定治疗方案的李慧教授面前的问题。
图源：站酷海洛
「众」病缠身怎么办
——老年慢粒患者基础疾病处理心得
不过，对李慧教授来说，类似情况在临床上并不罕见。基于既往的临床数据、经验和李阿姨的具体病情，李慧教授为她选择了第二代 TKI 药物——尼洛替尼。对于这个用药选择，李慧教授是有依据和底气的：尼洛替尼对致病的 BCR-ABL 基因有着很强的抑制能力，其一线治疗能够让李阿姨更早获得更深层次的分子学缓解，不仅能控制疾病进展，也能为未来的停药缓解创造条件。
那么，慢性合并症对尼洛替尼的治疗存在影响吗？
首先，合并高血压不是尼洛替尼的用药禁忌。对于患有高血压的慢粒患者来说，心血管不良反应是治疗期间医生需要监测的重点。治疗过程中患者的心血管不良反应主要与心血管疾病本身的疾病严重程度相关，例如，接受尼洛替尼治疗的慢粒合并高血压患者，与不合并高血压的患者相比，心脑血管不良事件并无明显增加，合并低危组、中危组、高危组高血压的慢粒患者，心脑血管的不良事件发病率与无慢粒的相应风险分层高血压患者的发病率相比，也没有明显增加。
因此，对于风险分层为中低危的心血管疾病患者，可以安全使用尼洛替尼。为了最大限度降低心血管不良事件风险，在使用过程中需要定期检测心肌酶、心电图和超声心动图等。
尼洛替尼治疗不同基础心血管风险患者心血管事件发生率
图源：Herrmann J, et al. Circulation. 2016;133(13):1272-89.
对合并糖尿病的慢粒患者，情况要稍微复杂一些。按李慧教授的经验，约 20%~30% 合并糖尿病的慢粒患者在接受尼洛替尼治疗的最初 2~3 周内，血糖控制水平可能会出现一定程度的波动。此外，部分无糖尿病史的慢粒患者，在治疗初期也可能出现糖耐量的受损。但这一影响是一个自限性的过程，大部分出现血糖波动的患者都会在治疗开始后的 3 周以后恢复稳定的血糖控制水平。因此，糖尿病同样不是尼洛替尼的禁忌症，糖尿病的存在及血糖控制水平也不影响尼洛替尼的疗效。开始用药治疗之前，把血糖控制在安全范围之内即可。
因此，现有的数据和经验都表明，老年患者、合并慢性心血管疾病或代谢性疾病的患者，可以安全使用尼洛替尼。
不过，李慧教授发现，血糖的波动虽然不影响尼洛替尼的疗效，但可能影响糖患者的依从性，部分合并糖尿病的患者对治疗的信心可能会受到影响。因此，对于合并糖尿病的慢粒患者，血液科医生除了与内分泌科医生进行专科合作，对治疗期间的血糖水平和糖尿病药物用量进行监测调整以外，还应该在治疗前和治疗期间与患者进行充分沟通，增强患者对于治疗的依从性和信心。
可预测、可控制、可管理
——不良反应管理的临床实践
在得知自己的慢性病对慢粒治疗的影响有限，且可监测、可控制，医生也做好了相应的管理策略和应对准备后，李阿姨放心地开始了尼洛替尼的治疗。
但随着治疗的进行，一个新的忧虑爬上了李阿姨的心头——治疗会不会有什么副作用？会像化疗一样掉头发、吃不下饭吗？药物伤肝吗？需要和化疗的病人一样吃保肝药吗？
对李阿姨所担忧的药物副反应，李慧教授也有着充分的认识。在她看来，对药物副反应的患者教育和管理，是 TKIs 药物治疗慢粒过程中医生疾病管理的重点。实际上，相较于其他的 TKIs 药物，尼洛替尼在药物的安全性上是有着比较大优势的。对于尼洛替尼的药物副作用，李慧教授总结了四点认识：
1
皮疹是尼洛替尼用药过程中最常见的副反应之一。多在治疗初期发生，但绝大多数为自限性，对症治疗可取得良好效果；
2
尼洛替尼的肌肉骨骼毒性较低。与伊马替尼相比，尼洛替尼治疗的患者肌痛发生率相似，但程度明显更轻、发生肌肉痉挛的患者更少，一般通过在治疗中补钙和使用 NASIDs 药物可使肌痛得到有效缓解；
3
尼洛替尼具有较好的血液学安全性。与伊马替尼和达沙替尼相比，尼洛替尼的选择性结合力更强，因此治疗患者发生血小板减少和粒细胞的几率减低。对有明显血液学不良反应的患者，可暂停药物 2 周，根据血液学参数的恢复情况决定下一步是恢复正常剂量还是减量用药，必要时可使用生长因子、补充造血原料；
4
尼洛替尼很少导致药物性肝损害。治疗过程中出现肝功能指标波动的情况比较常见，但少见实质性药物性肝损害。在众多一二线研究中，尼洛替尼导致的高胆红素多表现为自限性，绝大多数患者无需停药，继续以相同剂量的尼洛替尼治疗可自发降低或恢复至正常范围。
不同 TKI 严重血液学不良事件累积发生率
图源：Fachi MM,et al. Br J Clin Pharmacol. 2019 Mar 25.
由于患者用药过程的副反应和不适感会很大程度上影响患者用药的依从性，临床中不乏因为对副反应的恐惧而自行停药的患者。因此，在李慧教授的眼中，在疗程中与患者保持积极沟通，了解患者的用药情况、指标变化和情绪动态，是保证患者依从性和药物疗效的关键。
选择尼洛替尼的理由
——更少的不良反应，更早更深入地诱导缓解
除了合并慢性病的影响和药物的不良反应外，李阿姨最关心的还是尼洛替尼本身治疗慢粒的效果如何？是不是比其他药物效果更好？
对于李阿姨的疑问，李慧教授选择了用数字说话，为她科普了血液学上判断药物疗效的方法和一些关键数据。在诱导早期分子学反应（EMR）的效率上，与一代的TKI药物伊马替尼相比，尼洛替尼提高了 24%。因此，大部分的慢粒患者通过尼洛替尼一线用药获得更快速的缓解。在李慧教授经手的一批慢粒患者中，61% 的患者在 3 个月左右的时间达到了 MR4.5——这代表着白血病细胞下降了 4.5 个对数级，残留肿瘤细胞量不超过 0.0032%——这也意味着对于这些患者来说，疾病进展风险得到了控制，在充分评估后可尝试停药。
特殊人群与特殊时期的用药思考
除了老年慢性病患者外，在临床中也常遇到另一种特殊的患者人群——存在生育需求的年轻患者。由于药物对胎儿的潜在影响，此类患者在备孕或备育时往往需要停药。这意味着潜在的疾病复发风险，但迄今为止，尼洛替尼在此类患者中的数据给了医生们更加宽松的选择余地。
图源：站酷海洛
目前，我国的不少血液病中心都已经开展了停药妊娠的评估诊疗。在这些停药妊娠的治疗和研究中，尼洛替尼成了应用药物的主流。这是由于相比伊马替尼和达沙替尼，尼洛替尼本身通过胎盘屏障的比例低，对胎儿的致畸毒性更小。同时，由于尼洛替尼可以带来更快、更深入的缓解，这意味着女性患者备孕前停药时间等待时间短，一旦病情出现复燃，也能通过尼洛替尼获得快速的缓解——这意味着更大的灵活性和更低的风险。
在停药备孕备育的方法上，目前李慧教授执行的标准是男性患者不停药，女性备孕前需达到主要分子学反应（MMR）18~24 个月。停药时机一般选择排卵期，成功受孕则继续停药，不受孕恢复用药。在患者开始妊娠后，未达到 MR4/4.5 的患者，应每月对血液学指标进行监测；达到 MR4/4.5 的患者每 2 月监测一次；失去 MMR/CCyR 的患者应权衡母体及胎儿的情况后决定是否终止妊娠；如果失去 CHR（Complete Hematological Remission）则必须终止妊娠。
除了有需要妊娠的特殊患者，2020 年一个绕不开的话题就是席卷世界的新冠肺炎。在疫情的特殊时期里，如何为血液白细胞和免疫力异常的慢粒患者们做好疾病管理？如何尽量减少他们感染的或者病情复燃的几率？
李慧教授用互联网的工具解决了这两个问题。她深知疫情期间慢粒患者的病情管理的核心点有两个：减少感染风险，以及确保治疗依从性。为此，她特意建立了患者的微信群及其他联络渠道，减少患者来院的频率，降低他们感染的风险。在这些患教群中，她指导患者做好居家隔离，减少不必要的外出，尽量避免食用生冷食物，避免他们因为不必要的感染来院。同时，还对患者在特殊时期的心理、情绪和依从性状态进行针对性的跟踪和干预，避免患者自行停药。通过这一系列措施，李慧教授的患者们不仅在疫情期间无一例新冠肺炎感染，慢粒的治疗也没有耽误，即使不能去医院，也能及时掌握自己的病情和治疗措施。
总结
经过 6 个月的尼洛替尼治疗，李阿姨的病情得到了有效的控制，相关融合基因指标达到 MR4.5，那么如果继续维持这个指标三年以上，那么可以在医生的评估下尝试停药。治疗的效果不仅超过了李阿姨的预期，也让在这个过程中一直操心李阿姨各方面病情变化的李慧教授放心不少。
对李慧教授来说，这个结果是意料之中的。药物本身的作用，加上对患者病情和指标的动态掌握、对患者情绪和依从性的关注和疫情期间的特殊管理……各方面的努力构成了满意疗效的基石。在李慧教授的眼中，尼洛替尼能够更早、更深层次地诱导 CML 患者的缓解；对老年慢性合并症患者和有生育需求的患者更加友好；药物安全性好，不良反应风险可预测、可控制、可管理……这些共同构成了医生和患者选择尼洛替尼的理由。
图源：站酷海洛
专家介绍
游泳
华中科技大学同济医学院附属协和医院血液科
主任医师、教授、博士生导师
游泳说病例：
一句话亮点：对具有合并症、并发症风险的患者，通过精细的管理、监测和及时的临床处置，尼洛替尼能够成为这类患者的治疗选择。
在 TKI 的应用过程中，如何合理的选择药物，规范的管理患者极为重要。尼洛替尼是一种相对高效的药物选择，能够帮助 CML 患者获得重要的早期治疗反应，达到和踏入 TFR 的门槛。合并糖尿病、胆红素异常一度被认为是尼洛替尼的禁忌症，但事实上，通过精细的管理，监测和及时的临床处置，尼洛替尼也能够成为这类患者的治疗选择。
专家介绍
朱焕玲
四川大学华西医院血液内科
主任医师、教授、硕士生导师
朱焕玲说病例：
一句话亮点：李慧教授分享的真实世界数据显示了 CML 患者一线使用尼洛替尼 3 个月、6 个月的疗效均有非常好的表现，且不良反应是可防、可控、可管理的，糖尿病和高血压等合并症也不会影响尼洛替尼的疗效。
二代 TKI 的上市使得更多的患者在早期就能达到更深层次的分子学反应，从而达到停药的门槛。李慧教授分享的真实世界数据显示了 CML 患者一线使用尼洛替尼 3 个月和 6 个月的疗效均有非常好的表现，且优于尼洛替尼 ENESTnd 和 ENESTChina 的实验研究数据。尼洛替尼一线治疗CML患者引起的不良反应是可防、可控、可管理的。糖尿病和高血压不算是尼洛替尼的绝对禁忌症，在有这些合并症的患者中使用尼洛替尼不会影响患者疗效，但需要密切监测患者的相关指标。
责编：花花儿