非酒精性脂肪肝（NAFLD, nonalcoholic fatty liver）是世界范围内最常见的慢性肝脏疾病，而非酒精性脂肪肝炎（NASH, nonalcoholic steatohepatitis）是非酒精性脂肪肝的一种极端发展形式。NASH与肥胖及2型糖尿病密切相关，有报道显示57-64%肥胖人群及37%的2型糖尿病患者伴有NASH。然而，NASH与肥胖及2型糖尿病之间相互影响的病理生理学机制尚不清楚。

近日，一篇发表在Nature Communications杂志题为“Deep proteomic profiling unveils arylsulfatase A as a non-alcoholic steatohepatitis inducible hepatokine and regulator of glycemic control”的研究论文详细阐述了这一问题。在该项研究中，研究人员使用NASH小鼠模型及2型糖尿病小鼠模型鉴定出芳香基硫酸酯酶A（ARSA, arylsulfatase A）为NASH诱导的调节血糖控制的肝脏因子。

为检测NASH相关肝因子表达变化，研究人员利用液相色谱-串联质谱联用技术（LC-MS/MS）检测NASH模型小鼠和正常对照小鼠肝细胞胞内及分泌蛋白，发现NASH明显改变肝细胞的蛋白表达及肝脏因子的分泌。由于NASH与2型糖尿病高度相关，并且胰岛素抵抗是2型糖尿病主要病理变化，研究人员探究了NASH小鼠分泌的肝因子是否诱导胰岛素抵抗，并发现其可诱导胰岛素抵抗和脂肪代谢障碍。

进一步分析发现，NASH诱导的肝因子中ARSA能够降解硫酸鞘糖脂，而鞘脂类可影响胰岛素作用和血糖控制。研究人员检测NAFLD及NASH病人和NASH小鼠肝脏中ARSA水平，发现肝脏中ARSA分泌水平显著升高，并且ARSA水平在2型糖尿病患者肝脏及胰岛素抵抗小鼠肝脏中也明显升高。利用基因过表达技术提高2型糖尿病小鼠肝脏中ARSA表达水平，发现提高肝脏ARSA水平可改善其血糖控制及肌肉胰岛素作用，而降低小鼠肝脏中ARSA水平，则产生相反的作用。实验进一步发现，肝脏分泌的ARSA促进肝脏脂筏中溶血磷脂酸和溶血磷脂胆碱的积累，降低肝脏向外分泌溶血磷脂酸和溶血磷脂胆碱，进而降低血清中两者的水平，提高肌肉胰岛素作用。酶活性分析表明，ARSA对葡萄糖耐受和胰岛素敏感性的调节作用依赖其对硫糖脂的催化作用。

肝源ARSA调节肝脏脂筏中溶血磷脂和硫糖脂代谢，降低血液中溶血磷脂酸和溶血磷脂胆碱水平，并提高骨骼肌胰岛素作用

总之，该项研究揭示了NASH引发的肝因子分泌全局变化，证明ARSA为连接NASH与2型糖尿病代谢的关键作用因子，并提出ARSA有望作为2型糖尿病的潜在治疗靶点。

参考文献：Montgomery, M.K., Bayliss, J., Nie, S. et al. Deep proteomic profiling unveils arylsulfatase A as a non-alcoholic steatohepatitis inducible hepatokine and regulator of glycemic control. Nat Commun 13, 1259 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-28889-2

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