Tyro3-Axl-MerTK(TAM)受体酪氨酸激酶家族维持组织稳态。通过TAM配体Gas6和ProS1等，巨噬细胞识别凋亡细胞表达的磷脂酰丝氨酸(PtdSer)，然后通过efferocytosis作用去除它们。及时清除凋亡细胞对于预防自身免疫疾病和炎症至关重要。
TAM家族分子结构
三种TAM受体在胞外（氨基端）和胞内（羧基端）区域都具有相似的结构。氨基端结构域由两个免疫球蛋白相关结构域（介导配体结合）和两个纤维连接蛋白III型(FNIII)重复序列组成，而TAM激活后，负责下游细胞质信号传导的酪氨酸激酶结构域（羧基端）定位于细胞内。
Pharmacology & Therapeutics 227 (2021) 107893
TAM配体Gas6和Pros1具有~42%的序列同源性，并在其氨基端谷氨酸残基(Gla结构域)上构成γ羧化。Gla结构域的羧化是Ca+2结合的一个重要过程，有利于与阴离子分子的相互作用，如磷脂酰丝氨酸（存在于凋亡细胞、包膜病毒、肿瘤细胞等）。
这三种TAM受体在炎症环境中均可以可溶性形式存在。sTyro3和sAxl仍可与TAM配体结合，作为TAM配体的清除剂，调控炎症反应。只有sMerTK失去了对配体的亲和力，不能作为诱饵受体。
体液中局部或全身sTAM升高通常与疾病的严重程度有关，例如，SLE患者中，高血浆sMerTK和sAxl，与疾病活动性、炎症过程和肾炎呈正相关。干燥综合征患者的血清sTerTK，类风湿性关节炎患者的滑膜液sTyro3，与疾病的严重程度直接相关。
抗炎和炎症消散
促炎介质的减少或消除，是控制炎症的主要方式。主要通过几个策略：限制介质合成、选择性拮抗剂、细胞外清除分子的阻断作用、酶翻译后修饰或降解。
药物抗炎
抗炎化合物来源广泛，从内源性/天然分子（如皮质醇和黄酮类植物衍生分子）到合成化合物和抗体分子（糖皮质激素、受体拮抗剂和抗细胞因子单克隆抗体）。
虽然短期使用抗炎药物相对安全，但长期使用，通常伴随着特定器官的显著副作用（例如，矿物质密度降低，骨折风险增加；代谢效应，如糖代谢受损和胰岛素抵抗；胃肠道效应，如出血和胃痛；皮肤问题，包括皮肤萎缩和伤口愈合紊乱）和免疫抑制风险增加。
炎症消散
与抗炎药物不同，炎症消散是一个严格控制的过程，刺激因素消除，促进多形核(PMN)细胞的凋亡和efferocytosis，刺激巨噬细胞的非吞噬招募和巨噬细胞重编程，结束炎症过程和恢复组织稳态。
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前消散分子(pro-resolving molecules) 也可能具有抗炎作用，例如阻断促炎信号和PMN招募。然而，抗炎分子并不一定表现出前消散的特性（例如诱导巨噬细胞重编程和增强efferocytosis）作用。
有研究显示，在炎症的初始阶段进行早期抗炎治疗，可以影响前消散介质的产生，特别是那些来自多不饱和脂肪酸的介质。由于多不饱和脂肪酸（例如花生四烯酸和二十碳五烯酸）既是促炎介质（前列腺素和白三烯），也是专门的前消散分子(SPMs)的前体。
炎症初始阶段，随着有害物质的消除，受影响的组织中促炎介质的合成减少和分解代谢增加。另一方面，抗炎介质和促分解介质的产生和释放量增加，为炎症消退后，组织稳态恢复提供了基础。
这两个过程都以一种平衡的方式发生，有助于防止粒细胞的进一步迁移，甚至通过限制生存因子来增加其凋亡。急性炎症消退的一个关键特征是巨噬细胞能够识别和吞噬凋亡的粒细胞。 有效的efferocytosis作用将巨噬细胞从促炎表型重编程为抗炎表型 。巨噬细胞表现出显著的可塑性，有两种不同的激活状态：“经典激活”，称为M1巨噬细胞，和“替代激活”，为M2巨噬细胞。
在炎症发作过程中，M1释放促炎细胞因子、活性氧(ROS)、一氧化氮(NO)，增强吞噬作用，这些都是宿主防御病原体的重要工具。在炎症消退阶段，M2巨噬细胞占主导地位，表现出较高的efferocytosis能力和抗炎/组织修复特性。
在炎症的消散阶段，消散巨噬细胞(resolving macrophages，Mres)表现出抗纤维化和抗氧化特性，限制组织氧化损伤和纤维化。与M2巨噬细胞不同，Mres巨噬细胞对于清除凋亡细胞并不是必需的。Mres与M1和M2巨噬细胞不同，表现出促纤维化精氨酸酶-1(M2标记物)水平降低和12/15-脂氧合酶水平增加，这是一种负责SPMs合成的酶。
TAM和炎症消散
TAM家族的成员是增强efferocytosis的关键调节因子，其配体形成了凋亡细胞和巨噬细胞之间的桥梁。TAM通过上调细胞因子信号抑制因子(SOCS)1/3的表达，负调控某些促炎细胞因子的JAK-STAT信号转导来激活抗炎作用。
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TAM与巨噬细胞efferocytosis
巨噬细胞的efferocytosis可能在组织中因亚型而异。M2巨噬细胞TAM表达量更高，被认为是更有效地清除凋亡细胞，比M1巨噬细胞具有更强大的efferocytosis能力。
巨噬细胞的efferocytosis依赖于TAM配体Gas6和Pros1和凋亡细胞表面的磷脂酰丝氨酸结合。凋亡细胞的吞噬是解决炎症反应的关键，消除炎症部位过量死亡的PMN，从而清除最终的炎症晚期凋亡细胞，促进抗炎和促消散巨噬细胞的分化。
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TAM与巨噬细胞极化
M2极化诱导剂，包括M-CSF、IL-4、IL-10和地塞米松，可提高MerTK蛋白水平，IL-4可以增加Gas6表达。MerTK和Axl促进肿瘤中巨噬细胞从M1表型向M2表型的转换，低表达MerTK和Axl则促进巨噬细胞向M1极化。
Gas6和Pros1都积极支持巨噬细胞从M1表型向M2表型的极化。Pros1激活MerTK或Tyro3，均降低了M1极化巨噬细胞中M1基因标记物IL-1、IL-6和CD86的表达。
TAM与巨噬细胞极化
小结
巨噬细胞是炎症的基本细胞，在组织损伤早期，启动炎症，表现为M1型，清除外源威胁。炎症后期，巨噬细胞极化为M2型，由TAM通过配体Gas6和Pros1，识别凋亡细胞的磷脂酰丝氨酸，清除凋亡细胞，控制炎症。
凋亡细胞清除缺陷与许多慢性炎症和自身免疫性疾病的发展有关，包括系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、哮喘和动脉粥样硬化。TAM尤其是sTAM与炎症性疾病和自身免疫性疾病严重程度呈正相关，可以作为诊断相关的标志物。作为药靶，Genentech等已经开始启动相关药物研究。