廖庆阳

July

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专栏

贝壳社特邀专栏作者，复旦大学金融学硕士，并拥有药学硕士和学士学位。毕业后分别于海通证券研究所和天风证券研究所任医药行业分析师，主要关注处方药、创新药以及产业链、新兴生物技术和诊断治疗方法的研究，6年医药行业研究经验。2018年加入凯盛产业研究院，担任医药行业首席分析师，负责医药行业整体的研究工作。

【核心观点】

1). CheckMate-040是是肝癌免疫治疗史上里程碑式的研究，目前O药和K药已获批二线治疗肝细胞癌HCC。肝癌的发病率高，预后差，患者5年生存率仅 14.1%，且肝癌治疗药物较少，临床获益有限。CheckMate-040显示出了PD-1免疫疗法在肝癌治疗中的优异疗效，O药和K药分别在2017年9月和2018年11月获批二线治疗HCC，目前PD-1抑制剂已获国内外权威指南一致推荐作为二线治疗。

2). 虽然CheckMate-459和KEYNOTE-240没有能够达到主要终点，但是试验中O药和K药都表现出了OS的改善。由于目前O药和K药都已获批二线治疗索拉非尼耐药后的HCC患者，我们认为CheckMate-459中，索拉非尼组患者进展后进行后续治疗可能是导致研究没有达到OS终点的一个重要原因；KEYNOTE-240采用了OS和PFS的共同主要终点，α值的分配、P值的设定等都不太理想，以及进展后的后续治疗都导致了研究没有达到主要终点。

3). PD-1抑制剂联合用药是未来的方向。目前PD-1与其它药物联用表现出了非常优异的疗效，Tecentriq 贝伐珠单抗一线治疗HCC的ORR达到了32%，K药 乐伐替尼一线HCC的ORR为36.7%，虽然CheckMate-459和KEYNOTE-240相继折戟，但我们认为未来联合用药将在肝癌领域大放异彩。

4). 国内肝癌适应症竞争激烈，恒瑞已提交二线肝癌的NDA申请。国内PD-1厂商在HCC适应症上的竞争非常激烈，其中恒瑞进度较为领先，已于今年5月提交了二线肝癌。其联合阿帕替尼一线治疗HCC的III期临床也同时在中美两地展开。百济的替雷利珠单抗在肝癌上的效果也较好，是国内首个开展一线HCC的III期临床的PD-1产品，但是其方案为替雷利珠单抗单药治疗，后续进展值得关注。在肝癌辅助治疗领域，君实的特瑞普利单抗处于领先位置，其术后辅助治疗和新辅助治疗分别处于临床III期和II期。

目 录

1. 肝癌发病率高且预后差，目前治疗药物较少，临床受益有限，未被满足的市场需求巨大

2.他山之石：CheckMate-040/459和KEYNOTE-224/240带来的启发与思考

2.1 CheckMate-040：肝癌免疫治疗史上里程碑式的研究

2.2 CheckMate-459：O药单药一线治疗HCC未到达OS终点

2.3 KEYNOTE-224：K药获批二线治疗HCC

2.4 KEYNOTE-240：K药二线治疗HCC的III期试验未达到OS和PFS的主要终点

3. 明日之星：联合用药是未来的方向

4. 国内PD-1肝癌布局：恒瑞处于领先地位

4.1 恒瑞已提交二线肝癌的NDA申请

4.2 替雷利珠单抗在HCC中疗效优异，其一线治疗HCC进展最快

4.3 君实生物积极布局肝癌辅助治疗

正 文

1

肝癌发病率高且预后差，目前治疗药物较少

临床受益有限，未被满足的市场需求巨大

根据Globocan最新发布的《全球癌症统计报告》，2018年全球肝癌发病841,080例，占同期癌症发病总数的4.7%，排名第6；因肝癌死亡的人数为781,631例，占总死亡数的8.2%，排名第4。在中国，原发性肝癌每年发病46.6万人，死亡42.2万人，均超过全球的一半以上，位居全球第一。肝癌中有85%~90%为肝细胞癌（HCC），多数患者在诊断时已为晚期，而早期患者在接受根治性手术治疗后仍有相当一部分出现复发转移，3年和5年的复发率分别高达50%和70%。肝癌患者的5年生存率仅14.1%。

目前，肝细胞癌一线标准治疗药物较少，客观缓解率较低，且生存获益有限。在索拉非尼于2007年获批一线治疗HCC后，多个小分子VEGFR抑制剂和抗体都在一线HCC失败，仅有乐伐替尼在2018年通过非劣效性试验获批一线治疗。二线疗法包括瑞戈非尼、卡博替尼和雷莫芦单抗，但是响应率一般都低于10%，因此有巨大的未被满足需求。

PD-1疗法在多个肿瘤类型中都表现出了优异的疗效。CheckMate-040是是肝癌免疫治疗史上里程碑式的研究，O药和K药分别在2017年9月和2018年11月获批二线治疗HCC，目前PD-1抑制剂已获国内外权威指南一致推荐作为二线治疗。

2

他山之石：CheckMate-040/459和KEYNOTE-224/240带来的启发与思考

2.1 CheckMate-040：肝癌免疫治疗史上里程碑式的研究

CheckMate-040是肝癌免疫治疗史上里程碑式的研究，是一项国际、多中心、开放标签的I/II期研究，包含5个队列。正是由于CheckMate-040中队列1/2的优异结果，Opdivo在2017年9月获FDA加速批准，用于二线治疗之前接受过索拉非尼的肝癌患者。目前PD-1抑制剂已被国内外多个指南纳入并推荐作为二线治疗。

队列1/2：奠定PD-1抑制剂治疗肝癌的研究基础

队列1为剂量递增组（ESC），确定了Nivolumab 3mg/kg为后续使用剂量。队列2剂量扩展组（EXP）组中共入组了214名患者，其中包括69名初治患者和145名索拉非尼经治患者，这些患者中也包括未感染、HBV感染和HCV感染者。结果显示，在所有索拉非尼经治患者中，客观响应率ORR达到了19.2%（35/182），Opdivo一线治疗初治患者的ORR也达到了23.8%（19/80）。

同时对患者PD-L1表达量进行亚组分析发现，PD-L1表达量对患者的响应率影响不大，在PD-L1阴性患者中也能产生很好的应答。

患者的OS数据分析显示，Opvido单药一线治疗患者组中，OS达到了28.6个月，这与乐伐替尼13.6个月，索拉非尼12.3个月（EFLEECT III期研究结果）的一线治疗OS相比，有着显著提升，也支持CheckMate-459 III期临床试验的推进。对于索拉非尼经治患者，Opvido单药治疗的OS在15.6个月左右，虽然不是头对头比较，相比于标准二线疗法瑞戈非尼10.6个月的OS也有较大提高。CheckMate-040奠定了PD-1抑制剂用于肝癌治疗的基础。

队列1/2中的182名索拉非尼经治患者中也包含85名亚洲患者，最新的亚组分析结果显示，ITT人群和亚洲队列的客观应答率（ORR）分别为14%和15%。ITT人群的中位应答持续时间（19.4个月）较亚洲队列（9.7个月）长，亚洲队列的中位总生存期（14.9个月）与ITT人群（15.1个月）相似，并且亚洲队列的中位总生存期不受病因影响。两组人群中的nivolumab治疗安全性相似，且可管理。

队列4：O Y免疫联合疗法效果更佳

在今年的ASCO年会上，首次公布了O药联合伊匹木单抗（Y药）治疗晚期肝细胞癌（HCC）的临床研究结果。研究共纳入148例索拉非尼治疗的患者，其中88%的患者合并血管侵犯或肝外扩散，91%的患者为BCLC C期。患者随机分到A、B、C三个剂量组。总体人群中，患者的ORR为31%（共7例患者取得完全缓解[CR])，mDoR为17.5个月，相比于O药单药19%左右的ORR，O Y的联合疗法显示出了更佳优异的疗效。

三个剂量组A、B和C组的mOS分别为22.8个月、12.5个月和12.7个月，24个月 OS率分别为48%、30%和42%。其中，A组患者（NIVO 1mg/kg IPI 3mg/kg Q3W，连续用药4周后，序贯NIVO 240mg维持治疗，Q2w）的OS最优。相比于O药单药15.6个月的OS，O Y联用也有更好的效果。

队列5：O药在Child-Pugh B级晚期HCC患者中效果更好

Child-Pugh B级晚期HCC因为预后较差，既往的临床研究都将这类患者排除在外。然而根据由中国PLC临床登记调查写作组牵头的《中国原发性肝癌临床登记调查-CLCS》的数据显示，36.16%的中国肝癌患者的Child-Pugh分级属于B级。因此针对Child-Pugh B级晚期HCC患者的研究非常有价值。

CheckMate-040队列5中招募了Child-Pugh B级（B7-B8）晚期HCC患者49例，其中既往未接受过索拉非尼者25例，接受过索拉非尼者24例。在今年的ASCO-GI 2019年会上公布了该队列的研究结果，49名患者有6例患者获部分缓解（未接受和接受过索拉非尼组各3例），ORR和DCR分别为12.2%和55.1%。

Child-Pugh B级总体队列患者的中位OS为7.6个月，6个月和12个月的OS率分别为59.2%和34.7%，既往未接受或接受过索拉非尼治疗患者的中位OS分别为9.8个月和7.4个月。而既往研究中此类晚期HCC患者接受索拉非尼治疗的OS仅4个月左右，因此O药在此类患者中效果更优。

2.2 CheckMate-459：O药单药一线治疗HCC未到达OS终点

在今年6月24日，BMS宣布其PD-1单抗Opdivo在单药一线治疗HCC肝癌的III期临床CheckMate-459中，没有能够击败索拉非尼，未达到预设的OS终点（HR=0.85 [95% CI: 0.72-1.02];p=0.0752）。具体的结果将在后续的会议上公布。

虽然CheckMate-459没有达到预设的OS终点，但是其相比于索拉非尼确实显示出了一定程度的OS改善。在CheckMate-040中，一线治疗初治患者的ORR达到了23.8%（19/80），其中有一名完全缓解，OS达到了28.6个月，虽然不是头对头比较，但是这与乐伐替尼13.6个月，索拉非尼12.3个月（EFLEECT III期研究结果）的一线治疗OS相比，有着显著提升。我们认为CheckMate-459的失败很有可能与患者在进展后接受了其它的后续治疗有关。因为目前O药和K药都已经获批二线治疗索拉非尼进展后的HCC患者，索拉非尼组进展后接受治疗显著延长了OS，从而对CheckMate-459的结果产生了影响。

2.3 KEYNOTE-224：K药获批二线治疗HCC

FDA于2018年11月9日加速批准了Ketruda用于治疗之前接受过索拉非尼的肝癌患者，该批准是基于Phase II期Keynote-224做出的决定。

KEYNOTE-224中104名晚期肝癌患者接受了200 mg Pembrolizumab Q3W的治疗，其中18名患者出现了缓解，包括一名完全缓解，客观缓解率ORR为17%(18/104)，总疾病控制率为61%。中值无进展生存期PFS为4.9个月，OS为12.9个月，12个月生存率为54%。

2.4 KEYNOTE-240：K药二线治疗HCC的III期试验未达到OS和PFS的主要终点

默沙东在今年2月宣布了其PD-1单抗Keytruda在二线治疗HCC患者的III期临床KEYNOTE-240研究中，没有达到OS和PFS的主要终点。KEYNOTE-240是KEYNOTE-224的III期验证性试验，这也并非PD-1抗体第一次在III期验证性试验中失败。此前罗氏的Tecentriq在二线尿路上皮癌的III期临床试验中没有达到主要终点，但是经过公司与FDA官员的讨论沟通，仍然保留了其加速批准的二线尿路上皮癌适应症。在今年的ASCO 2019年会上，公布了KEYNOTE-240的具体数据，这对PD-1的后续开发有借鉴意义。

肝癌是比较复杂的肿瘤，大多数肝癌患者都存在基础肝病，包括各种肝炎、肝硬化、肝功能异常和由此带来的并发症。肝癌和基础疾病同时存在并互相影响，因此在整个肝癌的治疗中需要全面兼顾，必须精心设计研究，严格把控试验过程，这样才能够获得预期结果。在KEYNOTE-240中，研究者设立了PFS和OS为共同主要终点。双主要终点有其劣势，研究者在设定目标时，往往会顾此失彼。在KEYNOTE-240中，PFS的HR预设是0.60，α值为0.2%；OS是0.65，α值为2.3%，α值的分配、P值的设定等都不太理想导致了试验两个终点都未达到。且此研究样本量较少，只纳入了400多例患者，因此没有很好地显示出药物的疗效。

但是研究结果显示，与对照组相比，K药组的PFS和OS都有一定程度地改善。死亡风险降低了22%，OS为13.9 vs. 10.6个月（HR=0.781，P=0.0238）；PFS为3.0 vs. 2.8个月（HR=0.718，P=0.0022）。虽然都未达到终点，但可以看到与临界值非常接近，显示出了改善。

此外，患者在进展后接受了其它的后续治疗也会对试验结果产生影响。对照组中有47.4%的患者接受了后续治疗，其中10.4%的患者接受了免疫治疗。如果采用统计学方法将后续治疗的影响删除后，患者将从K药的治疗中显著受益。

目前另一项K药用于二线肝癌的III期临床试验KEYNOTE-394正在亚太地区开展，KEYNOTE-394在总结KEYNOTE-240研究有关问题的基础上修改了试验方案，对研究终点设计、α值分配、P值设进行了多处调整，因此KEYNOTE-394的结果值得期待。

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明日之星：联合用药是未来的方向

虽然KEYNOTE-240和CheckMate-459相继折戟，但是我们仍能看到患者能从PD-1单药疗法中获益。通常来说，联合用药能比单药取得更好的效果，如上文提到的O Y的联合疗法就在二线治疗HCC的研究中取得了更佳优异的疗效。此外，PD-1抑制剂联合VEGFR抑制剂是目前的主要方向，K药联合乐伐替尼、T药联合贝伐珠单抗在肝细胞癌一线治疗中显示较好的疗效，我们认为联合用药是未来的方向，有望在肝癌领域大放异彩。

K药联合乐伐替尼（KEYNOTE-524）：一线治疗HCC控制率高达93.3%

2018年3月，卫材和MSD达成全球合作协议，MSD支付首付款7.5亿美元，总价值57.6亿美元获得乐伐替尼单药和乐伐替尼与Keytruda联用适应症的全球权益。在今年的AACR2019年会上，公布了K药联合乐伐替尼（KEYNOTE-524）的Ib期结果。K药联合乐伐替尼表现出了优异的结果，研究者和独立评估委员会评估的ORR分别为36.7%和50%，DCR分别为96.7%和93.3%。中位PFS为9.7个月，6个月生存率和12个月生存率分别为83.3%和59.8%。目前K药联合乐伐替尼一线治疗HCC的临床III期试验正在进行中（NCT03713593）。

T药联合贝伐珠单抗：一线治疗HCC突破性疗法认证

T药联合贝伐珠单抗一线治疗HCC同样取得了优异的疗效。在2018年ESMO年会上更新的数据显示，在68名药效可评价的患者中，研究者和独立评估委员会评估的ORR分别为32%和34%，PFS分别为14.9和7.5个月。基于此结果，FDA授予了T药联合贝伐珠单抗一线治疗HCC的突破性疗法认证，目前T药联合贝伐珠单抗一线治疗HCC的III期临床试验也正在进行中（NCT03434379）。

目前多项PD-1联用方案用于一线治疗HCC患者正处于III期临床，从目前的的结果看，他们有很大概率在未来获批，为肝癌患者提供新的选择。

4

国内PD-1肝癌布局：恒瑞处于领先地位

在中国，原发性肝癌每年发病46.6 万人，死亡 42.2 万人，均超过全球的一半以上，位居全球第一，因此有巨大的需求。目前国内各PD-1厂商也在积极布局肝癌适应症，其中恒瑞的卡瑞利珠单抗进展最快，已在2019年5月提交了二线肝癌的NDA 申请(受理号为CXSS1900023)，其联合阿帕替尼一线治疗HCC的III其临床也正在进行中。

4.1 恒瑞已提交二线肝癌的NDA申请

二线治疗肝癌效果显著，疗效与O药/K药相近

在ESMO 2018年会上，恒瑞公布了卡瑞利珠单抗单药用于二线及二线以上治疗晚期肝细胞癌（HCC）患者的临床结果。研究共招募了220例患者，随机分为两组，一组接受SHR-1210 3mg/kg，每2周给药一次，6周为一个治疗周期；另一组接受SHR-1210 3mg/kg，每3周给药一次，6周为一个治疗周期。在217名疗效可评价的患者中，ORR为13.8%，DCR达到44.7%，其中2周组的ORR为11%，3周组的ORR为16.7%。

目前全球范围内，Opdivo和Keytruda分别在2017年9月22日和2018年11月9日获FDA加速批准肝癌的二线治疗，其中Keytruda的ORR为17%(18/104)，Opdivo的ORR为19.2%(35/182)，卡瑞利珠单抗的疗效与O药/K药相近，已于2019年5月提交了二线肝癌的NDA申请(受理号为CXSS1900023)。

肝癌一线治疗临床III期试验在中美同时开展

卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗肝细胞癌的疗效也非常优异，2018年10月发表于临床肿瘤学杂志中的一项I b期研究结果显示，在14名疗效可评价的初治肝癌患者中，ORR和DCR分别为50%和85.7%。基于这项优异的Phase Ib临床结果，FDA在2019年4月同意SHR1210联合阿帕替尼在美直接开展一线肝癌的III期临床试验。

此外，另一项SHR-1210联合FOLFOX一线治疗肝癌的临床结果也在ASCO 2019年会上公布。试验共招募了34名初治肝细胞癌患者，其中27人是乙肝患者，接受了SHR-1210(3mg/kgi.v., Q2W) FOLFOX的治疗。结果显示ORR为26.5%，DCR为79.4%，PFS为5.5个月。目前SHR-1210联合FOLFOX一线治疗肝癌的临床III期试验也正在进行中（CTR20181039）。

4.2 替雷利珠单抗在HCC中疗效优异，其一线治疗HCC进展最快

百济神州的替雷利珠单抗在HCC患者中的疗效也较好。ESMO2018年会上的结果显示，49名经治HCC患者接受了替雷利珠单抗单药的治疗，其中有6人出现了部分缓解，ORR为12.2%（6/49），DCR为51%（25/49）。百济在2018年1月就开展了替雷利珠单抗一线治疗HCC的临床III期试验，为最早开展一线HCC的国产PD-1。但是值得注意的是替雷利珠单抗一线治疗HCC为单药治疗，而O药在单药一线治疗的CheckMate-459中折戟，此项临床试验的结果值得关注。

此外，信达也在今年1月份开展了信迪利单抗联合IBI305（贝伐珠类似物）的II/III期临床，此外，康方生物、复宏汉霖和君实生物的PD-1抗体也都开展了肝癌适应症的临床，均采用了与VEGFR抑制剂联用，国内竞争也较为激烈。

4.3 君实生物积极布局肝癌辅助治疗

随着PD-1抑制剂在各晚期癌症中激烈竞争，瑞士信贷的一篇报道称，更大规模的辅助免疫肿瘤学市场将成为PD-1争夺的“下一个关键战场”。

对于临床分期I、II以及部分III期的原发性肝癌，手术切除是其最主要的根治性治疗手段，但术后5年生存率仅约50%，5年复发率可达60%～70%。因此对于预后不良的患者,明确最佳的辅助治疗手段是降低术后复发和转移率进而提高术后患者生存的关键。目前经导管动脉化疗栓塞术(TACE)是最常用的术后辅助策略，还未有免疫疗法获批此适应症。目前特瑞普利单抗用于肝癌术后辅助治疗的临床试验已进入到III期(CTR20182326)，肝癌术前新辅助治疗的临床试验也处于II期阶段(CTR20190396)。