我们知道，肥胖是2型糖尿病的重要危险因素，而胰岛素抵抗是2型糖尿病的一个重点特点。长期以来，研究人员一直在探讨肥胖是如何促进2型糖尿病发生发展的，其中还涉及一个“先有鸡还是先有蛋”的问题：胰岛素水平升高和胰岛素抵抗，哪个先出现？

长期以来的主流假设是，体内过多脂肪导致的游离脂肪酸会引起胰岛素抵抗，随之而来的高血糖症又促使胰腺不得不分泌更多胰岛素，导致高胰岛素血症。

然而，《柳叶刀》旗下期刊EBioMedicine近期发表的一项研究支持了相反的观点：胰岛素水平也可能首先升高。这一研究结果挑战了我们对于2型糖尿病发生机制的理解。

研究表明，即使在正常血糖水平下，血液中的游离脂肪酸也会触发胰岛素释放，而此时并没有明显的胰岛素抵抗。而这一过程与肥胖的关系在于：游离脂肪酸的含量主要取决于一个人有多少额外的脂肪组织，以及身体如何适应肥胖。

截图来源：EBioMedicine

这项研究来自瑞典哥德堡大学（University of Gothenburg）团队，旨在更好阐明肥胖症引发高胰岛素血症和胰岛素抵抗的机制。

研究人员首先通过一项病例对照机制研究，分析了脂肪、血糖和胰岛素的代谢变化。研究纳入了27名受试者，其中：

9人是体重正常的“瘦人”；

9人肥胖、已经出现高胰岛素血症和胰岛素抵抗，但血糖正常；

9人肥胖并且已经发展为2型糖尿病。

这三组受试者的年龄、性别以及两组肥胖人群的BMI和脂肪量等多个特征都相匹配。在几天研究中，他们在不同情形下都接受了样本采集，相关检测前需要暂时停药。

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研究人员首先观察到：肥胖的非糖尿病患者，血液中的甘油和游离脂肪酸（均为脂肪代谢产物），以及空腹胰岛素水平都有所升高，和肥胖2型糖尿病人群相似，而且甘油和游离脂肪酸水平升高并非饮食引起。同时，他们的空腹血糖和葡萄糖耐量却确实与瘦人组相似。这提示，肥胖非糖尿病患者中，胰岛素水平升高与血糖无关。

进一步分析表明，在血糖正常的肥胖人群中，一夜未进食后，血液中脂肪酸水平升高是驱动胰岛素分泌的主要因素。而这种脂肪酸水平的升高，更多是因为脂肪总量的增加，而不是脂肪组织引起了胰岛素抵抗，此时脂肪细胞中没有明显的未被“补偿”的胰岛素抵抗。

通过评估脂肪组织/细胞表面的甘油释放量，研究人员发现，肥胖者和瘦人的脂解过程是相似的，无论是体重正常、仅肥胖还是肥胖伴有2型糖尿病，每千克人体脂肪所释放的甘油数量都是大致相同的，血糖对脂肪分解的抑制作用也相似。

对肥胖者的脂肪组织分析还显示，介导脂肪分解、新生脂质生成、脂质储存的关键基因表达减少，但与脂肪组织增生性生长有关的基因表达增加。

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接下来，研究团队通过近500人的群队列研究，进一步验证了游离脂肪酸与空腹/血糖未升高时的胰岛素分泌增加显著相关。结果表明，在空腹血糖正常、空腹胰岛素和C肽水平较高的肥胖或超重受试者中，游离脂肪酸水平确实特别地高。而在肥胖程度相似，但胰岛素水平正常的人群中，游离脂肪酸水平并没有显著升高。

总体而言，这些证据表明，高胰岛素血症和胰岛素抵抗的发生发展，可能是机体对肥胖和游离脂肪酸的稳态适应性反应的一部分。

研究第一作者，哥德堡大学Emanuel Fryk医生表示，“我们的推测是，血液中游离脂肪酸增加，是因为脂肪组织不再能够存储多余的能量。而这可能是2型糖尿病的早期征兆。如果我们的发现得到更多研究证实，可能有助于将某些特定的脂肪酸开发成（2型糖尿病诊疗的）生物标志物，但这还有很长的路要走。”

而从另一个角度来看，研究也为改变生活方式、减少肥胖以预防2型糖尿病提供了支持证据。“导致2型糖尿病发展的因素很多，但生活方式对大多数人的影响最大。”Fryk医生表示。

参考资料

[1] Emanuel Fryk, et al., (2021). Hyperinsulinemia and insulin resistance in the obese may develop as part of a homeostatic response to elevated free fatty acids: A mechanistic case-control and a population-based cohort study. EBioMedicine, DOI: 10.1016/j.ebiom.2021.103264

[2] Insulin rises before cells develop resistance, new diabetes research implies. Retrieved March 16, 2021, from https://medicalxpress.com/news/2021-03-insulin-cells-resistance-diabetes-implies.html