炎症过激活是脓毒症器官损伤发生的决定因素。然而，临床前和临床研究表明，抗炎治疗往往无法降低患者死亡率，还可能使疾病恶化。探索除异常炎症反应外的其他制病机制至关重要。心肌收缩和松弛是消耗能量的过程，因此高度依赖线粒体ATP供应。线粒体质量控制(mitochondrial quality control，MQC) 是一种细胞内源性保护程序，用于维持线粒体稳态。该系统调节线粒体分裂/融合，线粒体自噬和生物发生，以修复或去除结构不良的线粒体，从而维持线粒体功能和ATP的产生。增加融合或减少分裂可减少碎片线粒体的形成，同时线粒体自噬有助于消除无法修复的细胞器。线粒体生物发生是一种维持线粒体数量的再生程序。尽管在脓毒性心肌病 (SCM) 中观察到线粒体损伤，但相关的MQC功能障碍和调节机制仍不清楚。
TMBIM6，也称为 BAX 抑制剂 1 (BI-1)，是一种抗凋亡因子，可防止 BAX 激活和易位到线粒体上。TMBIM6 在 [Ca2+]m 调节和线粒体保护方面发挥重要作用。TMBIM6 主要定位于内质网 (ER) 的表面，促进Ca2+从 ER 到线粒体的释放。TMBIM6 缺陷小鼠表现出 [Ca2+]m 减少，伴随自噬减少、耗氧率下降、ATP 产生受损。课题组之前的工作提证实TMBIM6 在减轻心肌缺血/再灌注损伤和心肌微血管氧化损伤中的重要性，但其在脓毒症相关心肌损伤中的潜在作用仍未得到探索。
2023年1月2日，南方科技大学医学院王艺瑾团队在Metabolism-Clinical and Experimental 上发表题为TMBIM6 prevents VDAC1 multimerization and improves mitochondrial quality control to reduce sepsis-related myocardial injury的研究论文。作者构建了心肌细胞特异性TMBIM6敲除小鼠 (TMBIM6CKO) 和TMBIM6转基因小鼠 (TMBIM6TG)，揭示了TMBIM6-VDAC1相互作用可以阻止VDAC1寡聚化，从而维持体内线粒体Ca2+平衡以及正常的MQC过程，有助于改善SCM的心肌功能。
课题组成员首先发现LPS暴露后野生型小鼠的心肌TMBIM6转录和表达水平显着下调，同时发生心肌收缩/舒张功能受损，心脏炎症和心肌细胞死亡的特征性改变。这些损伤在LPS处理的TMBIM6CKO小鼠中进一步加剧。鉴于线粒体代谢对维持心肌细胞收缩/松弛周期的核心作用，作者进一步探索了TMBIM6缺失是否通过影响线粒体功能进而影响心肌细胞对LPS的应激。结果表明，TMBIM6缺乏增加了心肌细胞线粒体对LPS的易感性，同时线粒体代谢减少、氧化应激增加。这些变化可能是MQC受损的结果，因为TMBIM6缺失加重了LPS介导的线粒体裂变/融合失衡，线粒体活性受损，并诱导线粒体生物发生停滞。
LPS处理后，曲折的肌原纤维、断裂的Z线、带有裂解嵴的圆形线粒体以及紊乱的肌球蛋白丝排列依次从 TMBIM6f/f小鼠的心脏中捕获，并且这些异常结构在TMBIM6CKO小鼠中表现得更为明显。
结构蛋白分析、Co-IP、突变型TMBIM6质粒转染和分子对接测定随后表明，TMBIM6缺乏通过抑制VDAC1依赖性线粒体Ca2+渗入来加剧LPS诱导的MQC功能障碍。作者发现TMBIM6通过其C端结构域可以直接与VDAC1相互作用，从而阻止其多聚化。由于脓毒症降低了TMBIM6在心肌细胞中的表达，从而破坏了其与VDAC1的相互作用，导致VDAC1多聚化。给予VDAC1寡聚化阻断剂NSC15364完全恢复了TMBIM6耗竭心肌细胞中的线粒体功能。最后，TMBIM6在体内或体外的过表达能够使线粒体功能恢复正常并减少脓毒症介导的心脏组织和单个心肌细胞的功能障碍。
LPS破坏了IP3R(定位于内质网)和VDAC1(定位于线粒体)之间的链接，该效应在TMBIM6缺失细胞中进一步增强。
TMBIM6可以与VDAC1结合并阻止其发生多聚化
综上所述，本研究揭示了TMBIM6在脓毒症中通过维持[Ca2+]m稳态，从而改善心肌细胞中的线粒体动态平衡，为我们进一步了解脓毒症相关线粒体功能障碍的分子机制提供了新的见解。预防脓毒症相关TMBIM6下调的策略可能有助于通过保留VDAC1单体构象状态来缓解脓毒症诱导的心肌损伤。
南方科技大学医学院王艺瑾课题组周浩与戴哲为本文共同第一作者。南方科技大学医学院王艺瑾为该论文通讯作者。
