文/凤凰新闻客户端荣誉主笔 唐驳虎

核心提要：

1.10月1日，药企默沙东等联合宣布，其抗病毒口服药物Molnupiravir有50%比例阻止新冠患者的轻、中症转为重症。口服药的便利性远超注射药物。且作为小分子药物，该药在生产和成本上也更具优势，其有望成为全球首个抗新冠病毒口服药物。但效果还难以终结疫情。

2.国产药物宣布的效果更明显。在2020年底巴西进行的治疗轻症患者的实验中，国产口服小分子药物“普克鲁胺”降低转重症概率高达96.8%，效果远超过目前测试的任何其他治疗方法。且普克鲁胺对新冠Delta、Alpha和 Gamma变异株都有效，作为可能的全阶段治疗药物，该药可能成为特效药攻克新冠。

3. “特效药”有望成为终结新冠疫情的最后一张拼图。但预防感染仍然要靠疫苗，人们打完第三针疫苗基本可以阻断新冠病毒的流行，药物只是起到双重保险的作用。而且，药物的三期实验还需时间，成功概率未定，成本也不会太便宜。2022年全球大疫情将迎来曙光，但还需做好常态化疫情防控。

在悠长无事的国庆假期，“新冠有了口服特效药”冲上了热搜榜首。

10月1日，默沙东和Ridgeback生物技术公司宣布，双方合作开发的在研抗病毒口服药物Molnupiravir（MK-4482），在对轻度或中度新冠患者开展的3期研究中，获得积极的期中分析结果。

在第29天内，接受Molnupiravir治疗的中轻症患者中，有7.3%随机入组的患者转为重症需住院（28/385），而接受安慰剂的对照组患者的比例为14.1%（53/377）。

截至第29天，接受Molnupiravir治疗的患者没有死亡报告（0/28/385），而接受安慰剂的患者有8例死亡(8/53/377)，死亡率2.1%，入院死亡率15.1%。

因此，对比证明该药物有50%比例阻止患者的轻、中症转为重症。

在消息发布后，默沙东股价直线飙升，一度暴涨12%。截至10月1日收盘，报81.45美元/股，涨幅8.44%，市值达2060.54亿美元，约合1.3万亿元人民币。

（该公司在美国和加拿大叫默克MERCK，在其他地区叫默沙东MSD）

同时，美股疫苗股大幅暴跌，Novavax一度下跌超过20%（收盘-12%），BioNtech和CureVac下跌10%左右，而对D毒株变异比较优秀的Modena也一度下跌15%以上（收盘-11）%。

不仅如此，抗体治疗的医药股也纷纷下挫，再生元下跌6%，宣称效果很好的Vir Biotechnology下跌20%。

抗病毒化学药物原理

病毒自身没有生理能量，它就是一团蛋白质外壳包裹的核酸基因序列，是一般药物“杀”不死的，因为它根本没有生理活性。

抗病毒药物真正能够针对的，是病毒对细胞的入侵、复制、组装、释放过程。 这样阻断病毒的继续繁衍扩散，给人的免疫系统杀灭已有病毒争取时机。

例如抗流感的特效药达菲（奥司他韦），还有扎那米韦、帕拉米韦，就是阻止新形成的病毒颗粒从被感染细胞中释放脱离，学名叫神经氨酸酶抑制剂。

而Molnupiravir是一个RNA聚合酶干扰剂，也叫核苷类似物，是阻止病毒根据RNA核酸序列，复制组装的过程。

这个药物小分子进入细胞后，由于分子结构相似，会成为核苷酸类似物，也就是“假核酸”。核酸是构建基因序列的基础材料。

病毒在细胞体内根据RNA序列复制时，这些“假核酸”会被RNA聚合酶（为序列复制提供能量的蛋白质）连接到正在组装的新病毒RNA序列上，最终导致新病毒无法继续复制。

打个比方说，这类似于病毒复制自己“建房子”需要砖头。运来一批坏砖头，让“建筑工人”砌进去了之后，墙就容易倒塌，因此病毒没法复制了。

正因为这样釜底抽薪的作用机制，病毒突变也不怕，药还是管用。

这个原理不复杂，但是要能计算、设计、筛选出能进入细胞内部的小分子化学药物，能确实起效、而且不产生过大毒性和其他副作用的，还是很难。

所以，真正有效的抗病毒药物并不多。直到今天，普通感冒在某种意义上仍然是“不治之症”（因为病情太轻微短暂而且涉及病毒至少十几种，没必要研制药物）。

vir（“韦”）这个后缀，就是表示抗病毒药物的意思。作为小分子化学药物，在通过消化系统吸收的过程会有很多阻碍（当然生物类大分子药物就更没戏了）。

因此很多抗病毒药物都需要通过注射乃至静脉滴注，才能顺利进入体内，提高了使用门槛（比如曾经的“人民的希望”瑞德西韦）。

化学分子药抗病毒试验

无论如何，专门设计一种抗病毒新药，最快至少需要10年时间，几十亿美元，还不一定保证成功。

在全球新冠疫情下时间紧任务重，各个药厂都把各种各样有抗病毒能力的旧有候选药拿来试试。

默沙东的Molnupiravir就是其中一个，它的研发最早是在2003年，原计划用于广谱对抗一系列RNA病毒，包括丙肝病毒和SARS等。

但是后来研发中断的原因，一是发现口服吸收效果不太好，另外可能具有一定诱导毒性。

在改进了分子结构之后，证明口服容易吸收，安全性也更好。通过了二期安全性实验后，最终得以进入三期临床。

这个名字是以北欧神话中的“雷神之锤 Mjollnir”命名的，意思这是一把对付新冠病毒的锤子。

Molnupiravir的三期试验在今年7月开始，以775名轻度至中度的成年新冠患者为对象，一半服用真实药物，一半服用假的淀粉，两组随机给药。

这一是为了排除心理安慰效用，二是明确对比服用与不服的效果对照，也是所有现代药物获批前试验的标准流程——随机、双盲、安慰剂平行对照。

并且由第三方组成一个多学科小组，包括临床医生、生物统计学家、生物伦理学家、病毒学家等等。

很多看上去有希望的药物都在这一关最终考验效力不佳，未能通过。

对于抗病毒口服药来说，Molnupiravir的降低50%重症率是一个还可以的成绩。

更难得的是它是口服药，轻症患者可在家自行服用，便利性远胜注射药。

另外Molnupiravir是一种小分子药物，相比目前已获紧急使用授权的抗体类药物，小分子药物在成本和生产上更有优势。

从目前的进展来看，默沙东这款口服抗病毒药有望成为全球首个抗新冠病毒口服药物，默沙东公司预计到今年年底会生产出1000万份疗程的药，明年产量会更高。

但一个疗程要700美元，对于发展中国家来说是很难承受的价格。不过默沙东公司表示，会允许生产这个药的廉价版供应100多个中低收入国家。

国际药企也都在致力这方面的研发，辉瑞的PF-07321332、罗氏的AT-527、盐野义的S-217622、富山化学的T-705口服新冠药也已进入三期试验。

罗氏的AT-527、富山化学的T-705和默沙东的Molnupiravir（MK-4482）是RNA聚合酶抑制剂；

辉瑞的PF-07321332、日本盐野义（与北海道大学）的S-217622是3CL蛋白酶抑制剂；

具体原理也都是作用于新冠病毒的细胞内复制过程。

这几种口服新冠药物都有望在今年底陆续披露三期临床数据。如果取得积极结果，进展快的产品有望于2022年初前在欧美及南美等地获得紧急使用授权上市。

但是，以目前Molnupiravir的降低50%轻症转重症概率，效果真的说还是一般般。

而且和很多抗病毒药物一样，Molnupiravir，也包括抗体药物主要只针对病情早期。

等到病毒大量复制，已经出现了细胞因子风暴等病理生理改变，抗病毒药物所起到的作用就很有限了。

另外，抗体类药物，例如礼来、再生元，不仅价格更昂贵（再生元一剂1250美元），效果也就提升到70%左右。

认为这些药物就能终结疫情，那还真是太天真了。

堪称神奇的国产药？

国产厂商也在积极进军抗新冠病毒药物市场。其中苏州开拓药业（Kintor）的“普克鲁胺”进展最快，宣布的效果更堪称超级神奇。

普克鲁胺（Proxalutamide）本来是这家公司研制用于对付前列腺癌、痤疮的一种药物，属于雄激素受体AR抑制剂。

开拓药业在2020年2月通过实验意外发现，因为雄激素受体AR和人体细胞ACE蛋白受体之间有一定关联，因此普克鲁胺可以抑制ACE2蛋白。

而ACE2蛋白正是新冠病毒进入宿主细胞的关键蛋白，因此普克鲁胺具备治疗新冠、直接阻止病毒入侵细胞的可能性。

▎ 实 验分析组成员，大部分是巴西当地医院专家

经过一番组织，在2020年底巴西进行的治疗轻症患者的实验中，114名普克鲁胺组受试者和100名安慰剂对照组受试者的对比显示：

普克鲁胺组仅有1人住院，重症死亡为0；而对照组住院27人，重症使用呼吸机9人，死亡2人。

那么初步计算降低转重症概率高达96.8%。

重症患者的定义是世卫组织的5、6级，需要吸氧，需要无创呼吸机或高流量氧气。危重是第7级，需要插管有创呼吸机，第8级是死亡。

更神奇的是2021年初在巴西治疗重症患者（年龄中位数50岁）的临床试验（NCT04728802）：

普克鲁胺治疗组中，患者每日口服一次300mg普克鲁胺，接受其他常规治疗，持续14天。

对照组中，患者每日服用一次300mg安慰剂但同时也接受其他治疗，持续14天。

根据开拓药业公布的前期数据，对294名普克鲁胺治疗组（男性占比56.8%，女性占比43.2%）和296名安慰剂对照组（男性占比57.8%，女性占比42.2%）受试者的数据分析显示：

治疗后第14天，死亡人数对照组为141人(47.6%)，普克鲁胺治疗组为11人(3.7%)；

新增呼吸机使用人数对照组为156人(52.7%)，普克鲁胺治疗组为13人(4.4%)；

住院天数中位时间对照组为14天，普克鲁胺治疗组为5天；

出院人数对照组为97人，普克鲁胺治疗组为262人。

这次临床试验是在巴西疫情非常严重的亚马逊州的12家医院完成，绝大部份患者所感染的均是P1变异的新冠病毒，感染传播性和致死性都大幅增加。

对比结果计算表明，普克鲁胺将新冠重症患者的死亡风险降低了92%，新增呼吸机使用风险降低了92%，住院时间缩短了9天。

而根据巴西当地实验组预发表的论文，后期在亚马逊州的12家医院，入组将死亡率观察期延长到28天后，普克鲁胺治疗组的死亡率有所扩大，为11%。

但相比对照组，仍体现了77.7%的死亡率下降。

在目前公布临床试验结果的各种药物当中，普克鲁胺效果最神奇，远远超过了目前测试的任何其他治疗方法，简直是从死神手上抢回人命。

这也导致许多同行科学家不敢相信，巴西实验组的通报论文，《Science》《新英格兰医学杂志》《柳叶刀》等名刊都干脆拒发。

业内对于这种AR拮抗剂对抗新冠的成药机制也不乏质疑声。 还有人认为，如果这种机制得到验证，那么意味着一些已经获得批准的、更为常见的AR拮抗剂，比如比卡鲁胺（Bicalutamide）等药物也应该有效。

但是，今年7月，普克鲁胺获巴拉圭首个紧急使用授权。9月底，又获得了巴西的紧急使用授权。

（同时需要注意的是，目前普克鲁胺生产厂商正在进行其他临床试验，比如他们在招募724名轻中症的男性新冠门诊病人进行三期临床试验，确证药物是不是有效，试验预计2022年5月30日结束——编者注）

我知道很多人看到这里，还想关心什么，不过早就晚了：

因“新冠特效药”的巨大预期，开拓药业在港股的股价从3月初的17港元，飙升到5月初的70港元，总市值280亿港元，是全球年内涨幅最大最猛的医药股。

这家生物创业企业成立于2009年，专注发展潜在创新药物的研发及产业化。但至今仍未从在研药物中获得任何收入。

2020年新冠疫情前夕筹划在港上市，到5月终于上市后，由于持续亏损不见盈利希望，股价一度低至7港元。

而由于风投大股东珠海格力在今年9月初部分减持套现，被人猜测有可能是普克鲁胺的三期临床试验结果不理想，也导致股价从顶峰近90港元跌到50港元。

总之，公司未来的财务前景将很大程度取决于普克鲁胺能否真实有效，能否在主要国家获得批准。

据介绍，普克鲁胺正在同时开展三个三期全球多中心注册性临床试验，其中两个针对轻中症，一个针对重症。

其中，美国、巴西等国的轻症治疗临床计划入组 660 人，目前已入组超过 300 人，预计四季度完成全部入组；

第二个轻中症治疗临床试验，在巴西、中国、菲律宾、秘鲁开展，已经入组几十个患者，计划入组约 700 人；

第三个是重症治疗临床试验，已获美国、中国、菲律宾、巴西批准，希望年底前入组三分之一到二分之一。

目前的临床结果显示，普克鲁胺对 Delta、Alpha和 Gamma变异株都有效。

最重要的是，普克鲁胺也是一种便利的口服小分子药物。正如试验显示，患者每日口服一次300mg普克鲁胺即可。

而且由于机理不同，普克鲁胺有可能成为一个从轻中症到重症的全阶段治疗药物——

降低从轻症到住院的概率97%，降低从住院到死亡的概率92%或者77%，合起来差不多就等于特效药彻底把新冠攻克降维了，把新冠变成流感了。

这也在与其他（默沙东或者辉瑞）口服药物的竞争中，拥有更广的覆盖面。现在，这家企业已经在筹划与大药企合作，扩大产能。

普克鲁胺若能继续以高效通过各国的三期注册性临床试验，获得使用授权，那将意味着全球大疫情结束的曙光来临。

（下图请旋转屏幕观看）

以上都是已知的客观事实。但医药企业和药物的研发、投资、试验，从来都是高投入高风险的事情，最终试验结果是否真实有效，是否能顺利通过，自己判断吧。

疫情逻辑变天了？

真正的高效“特效药”，有望成为终结新冠疫情的最后一张拼图。

但不是说药物出来了就不需要疫苗了，也不是有疫苗就不用研发药物了。

因为药物的三期试验还需要时间，最快也要到2022年的春天，最终成功概率尚属未定。

而且，小分子化学药的合成成本，外加投资研发费用的分摊，也不会便宜到哪去。

另外，普克鲁胺在巴西的重症患者还都同时接受了其他的联合用药：

头孢曲松，秋水仙碱，大环内酯类的阿奇霉素、克拉霉素，糖皮质激素（地塞米松、甲基强的松龙），依诺肝素，奥美拉唑。

谁也不想自己遭这个罪，对吧。

目前来看，仅仅打两针疫苗就可以降低感染风险55%以上，降低重症概率80%以上，避免死亡概率超过90%，而且还是免费的。

当人群普遍打完第三针加强针，效果会更好，基本可以阻断新冠病毒的大流行。

药物的作用，是在打疫苗后遭遇突破感染，还可以用它治疗，起到双重保险的作用。

总之，在对抗疫情的过程中，药物、疫苗、公卫手段都起到十分重要的作用。

一个药物再好、价格再便宜，它都很难有效预防人群的感染。预防感染靠的是疫苗，靠的是公卫手段。

2022年，全球大疫情终将逐步消退，迎来希望的曙光。

但是，在现阶段，还是要得先做好常态化疫情防控。这个冬天，可能又会是一场硬仗。

长夜漫漫，曙光在前。