6月3日，美国FDA官网显示，给以岭药业发出一封警告信。

2025年3月27日向中国以岭药业有限公司（Yiling Pharmaceutical Ltd.）发出了警告信（Reference #: 320-25-58）。此次警告是基于FDA检查员于2024年10月7日至11日对以岭药业位于中国河北省石家庄的药品生产设施进行的检查。警告信指出，以岭药业的生产方法、设施或控制未能符合《当前良好生产规范》（CGMP）的规定，导致其产品被认定为掺假产品。

本次警告信聚焦于两项重大CGMP违规行为，这些违规行为可能导致药品质量和患者安全面临风险：

设备设计、维护与交叉污染风险（违反21 CFR 211.63）

◦主要问题： 以岭药业的非专用生产设备在设计和维护上未能有效防止药品交叉污染。例如，某些设备部件（如颗粒机[(b)(4)]的[(b)(4)]管道）未能始终紧密闭合，导致散装药粉回流，并在管道中发现残留物。检查发现，通过擦拭[(b)(4)]设备，回收了多种药物残留，包括[(b)(4)]，而这些设备被用于生产多种药品，包括[(b)(4)]类治疗药物。此外，[(b)(4)]管道的连接处密封件老化并被胶带覆盖。

◦企业回应及FDA评估： 以岭药业在其2024年10月31日的回应中表示将更换相关部件以防止回流，并更换[(b)(4)]管道以方便清洁和消毒。公司还称已识别并测试了来自这些设备的在有效期内的美国产品批次的留样，以检测可能的交叉污染。

◦FDA的不足之处评估： FDA认为以岭药业的回应不足。其评估仅限于测试留样中是否存在前一种药物活性成分，而未能测试设备上处理过的所有药物成分。此外，企业未能充分说明如何维护设备以确保密封件的完整性。FDA强调，污染通常不是均匀分布的，仅通过追溯性测试少量留样（例如，每个批次的留样）不足以全面评估污染程度和相关风险，因为其无法揭示批次中污染水平的真实变动范围。

质量控制部门失职（违反21 CFR 211.22）

◦主要问题： 以岭药业的质量控制部门未能有效履行职责，确保生产的药品符合CGMP并达到规定的特性、含量、质量和纯度标准。具体表现为：

▪清洁程序不充分： 公司的清洁程序不完善，未能包含足够详细的[(b)(4)]管道清洁指示，包括拆卸和目视检查清洁度的方法。这导致未能发现可见的残留物，并存在交叉污染药品投放市场的可能性。

▪高活性药物的风险： 以岭药业在同一共享设备上生产高活性药物[(b)(4)]，这种药物如果超出治疗范围给药可能导致[(b)(4)]。然而，质量控制部门未能有效监督高活性物质在共享设备上造成的交叉污染风险。

◦企业回应及FDA评估： 以岭药业承认[(b)(4)]设计不便于有效清洁，导致[(b)(4)]管道内存在药物残留，并表示正在更新清洁程序以要求拆卸和清洁后检查。

◦FDA的不足之处评估： FDA认为该回应仍不充分，因为它未能提供书面批准的程序来确保[(b)(4)]管道的充分拆卸和清洁，也未能提供证据表明已实施了纠正和预防措施（CAPA）以确保质量控制部门对高活性物质交叉污染风险的有效监督。

针对上述违规行为，FDA要求以岭药业采取以下全面且独立的评估和纠正措施：

•关于设备和交叉污染：

◦提供一份纠正和预防措施（CAPA）计划，以实施对设施和设备的例行、警惕性操作管理监督，确保及时发现设备性能问题、有效执行维修、遵守适当的预防性维护计划、及时进行技术升级以及改进持续管理审查系统。

◦进行全面的回顾性风险评估，解决所有可能的交叉污染问题，包括但不限于高活性物质[(b)(4)]。

◦对所有受影响的药品进行不良药物事件分析，进行全面风险评估。任何可能归因于[(b)(4)]交叉污染的副作用都应报告。

◦提供详细的CAPA计划，以在高活性物质（如[(b)(4)]）与其他药品共享设备时实施分离措施。

•关于质量控制和清洁：

◦进行全面的、独立的评估和补救计划，以确保质量控制部门获得有效运作所需的权限和资源，包括对程序稳健性、运营监督、批次最终审查、调查批准以及所有其他质量控制职责的评估。

◦进行全面的、独立的清洁效果回顾性评估，以评估交叉污染危害的范围，包括残留物识别、可能未适当清洁的其他生产设备，以及对可能已投放市场的交叉污染产品的评估。

◦全面评估所有涉及偏差、差异、投诉、超规格结果和失败的调查系统，并提供详细的补救行动计划，包括在调查能力、范围确定、根本原因评估、CAPA有效性、质量控制监督和书面程序方面的重大改进。

◦对所有在市场产品中检测到未知杂质或未知峰值的调查进行完整评估，并确定这些是否与潜在的交叉污染事件相关。

FDA强调，本次警告信中引用的违规行为并非以岭药业设施中所有违规行为的完整清单。以岭药业有责任调查并确定所有违规行为的原因，并防止其再次发生。

如果以岭药业计划采取可能导致药品供应中断的行动，FDA要求其立即联系CDER的药品短缺部门。FDA可能暂停批准列出以岭药业为药品制造商的新申请或补充申请，直至所有违规行为得到完全解决并确认符合CGMP。

FDA可能重新检查以验证纠正措施的完成情况。未能解决任何违规行为也可能导致FDA根据《联邦食品、药品和化妆品法案》（FD&C Act）第801(a)(3)节，拒绝以岭药业制造的物品进入美国。

以岭药业需在收到警告信后15个工作日内以书面形式回应，详细说明已采取的纠正措施以及预防违规再次发生的计划。如果无法在15个工作日内完成纠正措施，则需说明延迟原因和完成时间表。根据《通用药物使用者付费修正案》（GDUFA）的计划增强，以岭药业可能符合召开警告信后会议的资格，以获取FDA对其纠正措施计划的初步反馈。

参考资料：FDA官网