现有研究认为，在慢性HBV感染者中，T淋巴细胞免疫应答受到抑制是导致HBV无法控制或清除的原因之一。这些患者中最常表达的抑制剂为程序性死亡受体1(PD-1)，尤其是在肝内T淋巴细胞。

为评估增加T淋巴细胞频率和活性是否能提供持续控制HBV这一假设，新西兰奥克兰临床研究中心和吉列德科学公司的研究人员进行了一项联合研究。研究人员采用 PD-1 免疫检查点抑制剂 nivolumab 单药或联合治疗性乙肝疫苗GS-4774在病毒抑制的 HBeAg 阴性慢性乙型肝炎患者中进行了评估（ACTRN12615001133527），相关研究结果发表在近期的 《Journal of Hepatology》 杂志上。

Nivolumab是全球首款获得批准临床应用的 PD-1 抑制剂，在该项 Phase 1b 期临床研究中，纳入了病毒已获抑制的 HBeAg 阴性无晚期肝纤维化的慢性乙型肝炎患者作为受试对象。患者接受单剂量 nivolumab 0.1 mg/kg (Sentinel A; n=2)，0.3 mg/kg (Cohort A; n=12), 或在基线时和第4周接受40酵母单位的 GS-4774，第4周时先用GS-4774，后用 nivolumab 0.3 mg/kg (Cohort B; n=10)。

研究的首要终点为观察 12 周的 nivolumab 用药后 HBsAg 变化情况，使用混合作用模型进行重复性检测。用药24周后进行安全性和免疫学变化评估，包括受体占有率，使用流式细胞术和ELISpot进行体外反应检测。

整个研究过程没有出现 grade 3 或 grade 4 级不良反应事件或重度不良反应事件。所有评估的患者在输注6-12周后保留T淋巴细胞PD-1受体占有率，平均总数为0.1，0.3 mg / kg 组群为76％（95％CI 75,77），并且各队列之间未观察到显著差异（P=0.839）。

接受0.3 mg/kg nivolumab 不使用和使用 GS-4774 的患者的 HBsAg 平均下降分别为-0.30（95％CI: -0.46~-0.14）和-0.16（95％CI: -0.33~0.01）log10 IU / mL。

研究显示患者的 HBsAg 水平显著低于基线状态（P=0.035），3 名患者在研究结束时下降 > 0.5 log10。

1名患者的 HBsAg 从基线时 1173 IU / mL下降至第20周时无法检测到，在第4周时出现ALT升高（3级），并在第8周时消退，伴有第24周外周 HBsAg 特异性T淋巴细胞显著增加。

研究人员在结论中认为，在病毒抑制的 HBeAg 阴性患者中，检查点抑制剂耐受性良好，能使大多数患者HBsAg 下降，并使1名患者 HBsAg 持续消失。

据此前发表在6月份《 Gastroenterology 》上的研究结果显示，治疗性乙肝疫苗跟替诺福韦（Viread）联合用药可增加未经治慢乙肝患者的乙型肝炎特异性T淋巴细胞免疫应答。该项研究为开放标签的多中心 phase 2期临床研究，旨在评估 GS-4774 的安全性和有效性。

更早前的研究已经证实治疗性乙肝疫苗 GS-4774 单药用药对降低 HBsAg 用处不大，但最新的研究发现用 GS-4774 治疗性乙肝疫苗治疗的患者通过HBV特异性细胞毒性T淋巴细胞应答可显著增加干扰素γ，肿瘤坏死因子和白细胞介素2的产生。

可见，PD-1 抑制剂 Nivolumab 跟治疗性乙肝疫苗 GS-4774 的联用可观察到 HBsAg 的降低，或许综合两者的作用机制采用两者联合用药的研究也是未来的重要方向之一。