在刚刚结束的第29届亚太肝病学会年会（APASL2020）上，酒精性肝病领域的主要研究进展集中在重症酒精性肝炎（SAH）预后评估及酒精性肝病（ALD）发病机制两个方面。SAH具有较高的病死率，同时又缺乏除肝移植以外有效的治疗手段，有关其预后的准确判断尤为重要，也成为研究热点。基于ALD发病机制研究的复杂性及挑战性，成为肝病学者孜孜不倦探求的领域。《国际肝病》特邀吉林大学第一医院肝病科高沿航教授解析其中三项有关SAH预后判断的新进展，分享如下。
高沿航教授
1、预测90天死亡率：Z指数优于MELD
第一项研究来自于美国哈佛医学院。该研究团队的近期工作发现，在酒精性肝炎的患者中，脂蛋白代谢严重受损，主要表现为脂蛋白Z（Lp-Z）的蓄积。以此为切入点，该团队探索了Z指数（反映肝脂蛋白代谢受损程度的指标）在预测SAH预后中的作用。
91名参与（VTI-208E）Ⅲ期临床试验的SAH受试者作为本项研究的观察对象，通过核磁共振波谱分析仪测量受试者的脂蛋白谱，计算基线和第14天的Z指数。
结果提示，91位SAH患者的90天死亡率为26%，基线Z指数与90天死亡率密切相关，危险比为120（95%CI：7.8-1850，P=0.001）。在Kaplan Myer生存分析中，Z指数为0.6可鉴别出90天高死亡率的患者，Z指数＜0.6的受试者仅有2例死亡。
该研究认为，在对SAH患者预后判断中，依据循环Lp-Z计算出的Z指数优于MELD并可更为可靠地预测90天死亡率。
注：蓝色：菲利平染色的游离胆固醇（箭头）；红色：碘化丙啶染色的核酸（N）
Hu Kunpeng, Perez-Matos Maria C, Deng Huiyan,et al. Abnormal Lipoprotein Z Drives Cholesterol-Mediated Toxicity in Alcoholic Hepatitis:A Novel Pathogenic Pathway. APASL2020 Abstract #673.
2、血浆代谢组变化可用于预测治疗应答和疾病结局
第二项研究来自于印度新德里肝胆疾病研究所。该团队对接受皮质类固醇治疗60天的SAH患者，利用超高效液相色谱-高分辨质谱联用技术分析血浆代谢组在基线、第4、7、14、28天的变化，并探讨与临床结局[应答者（R），第7天Lille评分<0.45；或无应答者（NR）]的关系。
该研究通过变量预测分析确定了发现队列（n=35, R=23, NR=12）中的代谢物，并在包括100例患者（R=70, NR=30）的验证队列中进行了评估。
结果提示，利用代谢组学/光谱数据库共发现671个代谢物特征。与健康受试者相比，SAH患者血浆中与色氨酸代谢、胆汁酸、丁酸代谢、氮代谢等相关的181种代谢物显著升高，而与谷胱甘肽代谢、TCA循环、丙酮酸代谢等相关的199种代谢物显著降低（FC±1.5, P<0.05）。
与应答患者相比，皮质类固醇暴露4天增加了NRs患者中与色氨酸代谢、胆红素、氮代谢相关的血浆代谢物，减少了与鞘脂类代谢、生物合成脂肪酸、谷胱甘肽代谢、能量代谢相关的代谢物（FC±1.5, P<0.05）。同样，暴露于皮质类固醇7、14或28天则显著增加了与炎症相关的血浆代谢物；色氨酸、丁酸、花生四烯/白三烯代谢及与抗氧化途径（谷胱甘肽代谢）、脂肪酸生物合成和替代能量途径相关的代谢物减少（FC>1.5, P<0.05）。
血浆中3-羟基氰氨酯、L-kynurenine、3-吲哚丙酸（色氨酸代谢）和花生四烯酸、卵磷脂、白三烯- C4、前列腺素-B1（花生四烯/白三烯代谢）水平升高与严重程度和死亡率显著相关（r>0.4; P< 0.01）。
经验证，基线水平的L-kynurenine[OR 2.1（1.5-3.2）]、吲哚丙烯酸[OR 3.0（2.4-8.2）]、卵磷脂[OR 1.5（1.2-2.9）]和前列腺素B1[ OR 3.5（1.8-9.2）]是无反应和无生存的最显著预测因子（AUROC>0.80; P<0.05）。
该研究认为，皮质类固醇激素过度使用对无反应的患者有不良影响。与色氨酸和花生四烯/白三烯代谢相关的血浆代谢组的随时间变化特征可以较为可靠地预测类固醇治疗应答以及SAH患者的疾病结局。
Jaswinder Singh Maras, Adil Bhat, Gaurav Yadav, et al. Temporal change in the plasma metabolome profile is indicative of outcome in severe alcoholic hepatitis. APASL2020 Abstract #1705.
3、预后预测新模型：联合NLR的改良Lille评分
第三项研究来自于印度马德拉斯医学院。该研究通过回顾性分析评估了炎症标志物，即中性粒细胞-淋巴细胞比率（NLR）作为独立的模型并结合第4天Lille评分对SAH预后的判断能力。
本研究共纳入200例研究病例。研究者分别计算了入院时及入院第4天Maddrey’s判别函数（MDF）和终末期肝病模型（MELD）评分，绘制第4天NLR和第4天Lille评分的受试者工作特征（ROC）曲线，预测90天病死率，并确定最佳截断值。通过多变量分析，构建基于优势比（OR）的新的预测评分。绘制新评分的ROC曲线，并报告曲线下面积（AUC）。
结果提示，第4天NLR和Lille评分分别预测了90天的病死率，具有统计学意义（P<0.001）。第4天Lille评分预测90天病死率的ROC显示AUC为0.859，截断值为0.45（敏感性为83.3%，特异性为76.1%）。第4天NLR的AUC 0.786，截断值为11.5（灵敏度：66.7%, 特异性：78.1%）。合并后，day-Lille-NLR模型截断值0.55的AUC为0.889。
研究认为，经联合NLR后改良的Lille评分可以更好预测SAH患者的预后。泼尼松龙被认为是SAH的基础治疗，但由于感染风险增加，使其应用受限；Lille评分用于早期识别对皮质类固醇激素无应答者。该研究提供了一个联合NLR的改良的Lille评分模型，未来，还应建立前瞻性队列来验证这一模型的效能。
Sriram Pb, A R Venketeshwaran. Modified Lille score incorporating the neutrophil-to-lymphocyte ratio(NLR) –a novel score for predicting prognosis in severe alcoholic hepatitis. APASL2020 Abstract #1219.
结语
在重症酒精性肝炎（SAH）领域，无论是基础研究还是临床研究，都还有许多未知等待探索。无论是流行病学特征，还是发病机制及病理学表现；无论是与酒精性慢加急性肝衰竭的内在关系，还是治疗新兴药物的亟需与治疗策略的探求......期待在未来有更多的新成果推动临床实践发展，降低病死率，最终让患者受益。
专家简介
高沿航
吉林大学第一医院 主任医师，教授，肝病科副主任。中华医学会肝病学分会全国委员，中华医学会肝病学分会肝癌学组委员兼秘书，中华医学会肝病学分会自免肝学组及肝病相关感染协作组委员，中国医师协会科学普及分会肝病科普专业委员会委员。《临床肝胆病杂志》编辑部副主任，《中华肝脏病杂志》、《肝脏》、《实用肝脏病杂志》、《国际流行病学传染病学杂志》及JCTH等杂志编委。
作为项目负责人，承担国家自然科学基金青年基金及面上项目；国家“十三五”重大传染病专项及国家精准医学重点专项课题分中心负责人。美国国立卫生研究院酒精滥用与中毒研究所（NIH/NIAAA）国家公派访问学者，从事酒精性肝病及乙醛脱氢酶相关研究，主要成果发表于Gut、Journal of Hepatology 等。多次受邀在包括美国肝病年会、亚太肝病年会及全国肝病年会等进行会议发言。