作者：Herbert Tilg & Maria Effenberger

单位：奥地利因斯布鲁克医科大学

近日，学术界提出了采用“代谢相关脂肪性肝病（Metabolic associated fatty liver disease，MAFLD）”取代现有命名“非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）”的立场声明。这意味着，影响着全球近10亿人的疾病将跨入新时代，过去几十年的研究证据和临床经验表明，MAFLD实际上是一种纯粹的代谢紊乱性疾病。

2型糖尿病与脂肪肝联系紧密

20世纪80年代早期，一种肝脏脂肪堆积性疾病被正式命名为“非酒精性脂肪性肝病（NALFD）”，其炎症亚型被命名为“非酒精性脂肪性肝炎（NASH）”。当时，临床医生和病理学家发现，这种疾病的组织病理学特征很容易让人联想到酒精相关性肝病（ALD）。

不过，即使在病程早期，NAFLD和ALD的唯一共同特点是组织学方面的特征，如肝脂肪变性、脂肪性肝炎、纤维化和Mallory小体，而二者的临床表现和实验室检查结果有很大的差异。

将时间向前推到20世纪70年代，学界就已发现“脂肪肝”与2型糖尿病（T2DM）有关。Beringer和Thaler研究了465名T2DM患者的肝脏组织病理学，发现75%的T2DM患者伴有脂肪肝，而肝硬化患者和一般人群中出现脂肪肝的比例分别为2.6%和0.84%。当Ludwig和他的同事第一次使用NASH这个术语时，他们所研究的20例NASH患者中的大多数处于中度肥胖，并且有几个被确诊为T2DM。

然而，在接下来的几年里，NAFLD与T2DM的相关性却被忽略了，“非酒精性”一词被纳入到了疾病名称里。

直到Day和James提出“二次打击（two-hits）”假说之前，研究人员们一直在为解释NASH的炎症如何进展而苦恼。“二次打击”假说认为，不论病因如何，氧化应激均是肝脏炎症的驱动因素。

Marchesini等人里程碑式的研究又将“胰岛素抵抗”引入，他们使用HOMA模型分析了46例NAFLD患者（包括瘦型患者）发现，NAFLD与胰岛素抵抗相关。在后续研究中，他们报道了NAFLD患者可表现出肝脏胰岛素抵抗，认为NAFLD应被视为代谢综合征的一种特征性表现。不过，“NAFLD”这个名字仍沿用了20年。

实际上是一种代谢性疾病？

过去20年的大量研究明确地表明，NAFLD是一种系统性代谢紊乱的肝脏表现，实际上是一种代谢性疾病。所以，两篇新的立场声明提出了一个新的名称——MAFLD。

专家们提出的新定义明确地将这种疾病归为代谢紊乱性疾病，其诊断需要满足下列三点之一：超重或肥胖、T2DM、体型较瘦/体重正常但伴有代谢紊乱（图1）。

图1 国际专家组提出的MAFLD诊断流程图

*美国AHA/NHLBI代谢综合征指南确认，腰围≥94cm的男性和≥80cm的女性其心血管疾病和糖尿病的风险增加，并将两项数据作为白种人胰岛素抵抗增加的指标。

将来要解决的问题

目前，MAFLD领域仍然存在许多挑战。

其中一个问题是MAFLD的异质性，该病可能存在不同的亚型，其自然史和个体间病程都是高度可变的。另一个挑战是代谢正常型肥胖（MHO）的话题，它可能影响着多达45%的肥胖人群。目前争论的焦点是MHO是否真的是一种良性疾病，因为其与心血管疾病的不良结局相关，并导致MAFLD相关肝纤维化。另一焦点是如何定义代谢正常，将来通过排除肝脂肪变性来定义代谢健康是否足够？因为肝脂肪堆积可能是代谢功能障碍的最敏感指标之一。重要的是，除了代谢功能障碍，许多其他因素也可导致肝脏脂肪变性，如酒精和药物引起的肝损伤。

肝病学家现在需要学习和熟悉的是MAFLD的定义以及代谢障碍的危险因素，包括：腰围、血压、血浆甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、糖尿病前期、HOMA评分和血浆高敏C反应蛋白水平（图2）。

图2 代谢障碍的危险因素

这两份立场声明对整个肝病领域有着重要的意义，新的定义将对未来的临床试验设计产生重大影响。术语的更新是第一步，会为后续的新研究方向奠定基础。

炎症进展？MASH？

MAFLD的炎症性质可能是慢性的——呈复发或间歇性。MAFLD患者可以在相当短的时间内在脂肪变性和脂肪性肝炎之间波动，脂肪性肝炎可能缓慢或快速进展为纤维化，甚至纤维化可以自发消退，所有这些都反映了一个高度动态的病程。

由于这种动态性，代谢相关脂肪性肝炎（MASH）亚型的必要性需要重新考虑。炎症的新概念在MAFLD中非常重要，未来的治疗策略可能需要抗炎方法来成功靶向该疾病。为了更好地理解自然病程并及时治疗，迫切需要新的生物标志物或影像学特征来检测病程中的肝脏炎症和纤维化。