业界领先的慢性乙型肝炎治疗方案解决公司Arbutus BiopharmaCorporation (ABUS) 近日宣布，将公布一项 Phase 1a/1b 期临床试验的初步临床结果，研究结果来自AB-506单药用药的健康志愿者和2项在慢性乙型肝炎患者中进行的队列研究。

公司表示，该 Phase 1a/1b 期研究初步研究结果详细分析信息将会提交到今年晚些时候举办的未来科学会议上。

AB-506-001试验是一项双盲，随机，安慰剂对照，单剂量和多剂量临床试验，旨在评估健康受试者和HBV-DNA阳性慢性乙型肝炎受试者 AB-506（口服II类衣壳抑制剂）的安全性，耐受性和药代动力学。

健康受试者部分和2项慢性乙型肝炎受试者部分临床试验已经完成。

健康受试者部分由单递增剂量（SAD）部分和多剂量（MD）部分组成，单递增剂量组受试者以6:2（活性：安慰剂）随机分组，n=21，以接受范围为30~1000 mg 的 AB-506 剂量，包括食物效应的调查。多剂量（MD）部分受试者（随机10:2，n=12）每天1次接受400 mg AB-506，持续10天。

该研究的第3部分纳入的是HBV DNA阳性，HBeAg阳性或阴性慢性乙型肝炎受试者（随机10：2；每组12名）接受不同剂量AB-506用药，联合或不联合核苷（酸）类似物，每天一次，共28天。

公司目前计划增加其他的剂量队列。

AB-506 是一款 Arbutus公司在研的口服HBV衣壳抑制剂。HBV核心蛋白组装成衣壳结构，这是病毒复制所必需的。目前用于HBV的标准护理疗法，主要是通过阻止病毒聚合酶起作用的核苷类似物，可以显著减少病毒复制，但不能完全清除。衣壳抑制剂通过阻止功能性病毒衣壳的组装以及通过抑制病毒生命周期的 uncoating step 来抑制病毒复制，从而减少新的共价闭合环状DNA（cccDNA）的形成，所述新的共价闭合环状DNA是位于细胞核中的病毒储库。

对于此次公布的初步研究结果，Arbutus 公司董事长兼首席执行官 William H. Collier 表示, “来自该项 Phase 1a/1b期临床初步的研究结果显示，AB-506是一种强力的衣壳抑制剂。这些结果同时还支持我们对该药在联合用药方案上抑制HBV复制的信心。”

有关 AB-506 初步研究结果摘要

- 在健康志愿者（N=33）中没有观察到严重不良反应事件(SAEs)或显著的临床安全性问题。重要的是，健康志愿者经过10天的用药后ALT水平和其他肝功能检测均保持正常。

- 相较于其他正在开发的衣壳抑制剂，AB-506 用药后在第28天（治疗终点）平均 HBV DNA 和 HBV RNA 降低分别为 2.0 log (160 mg dose)到 2.8 log (400 mg dose) ，两组剂量平均降低2.4 log。

- 在慢性乙型肝炎患者 (n=24)中没有观察到严重不良反应事件(SAEs)。

- 有4名慢性乙型肝炎受试者（两个队列各有2名）经历了 Grade 4级 ALT升高，在 AB-506 停药后或完成28天的用药治疗后ALT水平回归到基线水平。AST 水平也出现一个相对较低水平的升高，但没有一位受试者达到药物性肝损伤(DILI) 的标准，因为胆红素水平和肝合成功能仍然正常。所有4名受试者的ALT升高均发生在受试者经历了相较于基线状态大于 2 log 的 HBV DNA 下降之后。

研究人员认为至少有1例ALT升高病例是免疫介导的并且是有益的，因为400 mg队列中经历4级ALT升高的1名受试者在AB-506停药后的第100天的 HBsAg 和 HBeAg 分别显著下降-1.4 log和-2.0 log。 根据研究者的决定，在AB-506停药后，该受试者立即进行核苷（酸）类似物治疗。 此外，该受试者基于血清的细胞因子分析显示在升高时IFN-γ突然增加，表明免疫介导的反应。 对于其他3名受试者，研究人员将继续调查转氨酶升高的性质。

在这4名受试者中，有2名（每个队列中1名）无症状，另外2名（每个队列中各1名）在升高时有各种轻度至中度的AE，1名头部轻度沉重，胃肠胀气，不适和中度疲劳 ，1名有轻度皮疹（膝盖，脚踝，手指和臀部）。

- 160 mg 组中的2名受试者经历2级ALT升高。 两者均无症状，并在完成28天治疗期后恢复至基线水平。

“虽然其他在研衣壳抑制剂用药后也出现了ALT升高，但迄今为止似乎没有1个与HBsAg 的显著下降有关，”Arbutus Biopharma 首席开发官 Gaston Picchio博士说。 “我们相信这可能意味着我们的这款衣壳抑制剂是首款可诱导免疫介导ALT升高，且与 HBsAg 和 HBeAg 的显著和持续降低有关。”

Picchio 博士补充说：“迄今为止，所有在健康受试者中进行的衣壳抑制剂研究都限于最多14天的剂量。 在2019年下半年，我们打算开始测试28天给药的健康受试者研究。 如果观察到本研究中没有升高，应该有助于我们更好地了解慢性乙型肝炎队列中观察到的ALT升高的性质。“

公司的下一步工作是，对这些 Phase 1a/1b 期初步结果的详细分析，包括对ALT升高病例的完整描述以及健康受试者新的28天研究的初步结果，将提交到今年晚些时候的科学会议上进行交流。