目前可用的慢性乙型肝炎治疗方法只能实现较低的 HBsAg 消失率，而 HBsAg 消失被认为是乙肝病毒被功能性治愈的关键标志。因此，需要开发有限治疗时间的新治疗策略。目前正在临床评估各种新的分子实体，预期通过联合疗法可以达到更高的功能性治愈率。

在此情况下， 罗氏公司研究人员在 AAV-HBV 小鼠模型中研究了肝靶向的 HBV 锁定核酸反义寡核苷酸（HBV locked nucleic acid antisense oligonucleotide，HBV-LNA ASO）与 RO7020531（ 一种TLR7 激动剂）的组合效用。相关研究结果发表在即将召开的2019AASLD年会上。

HBV-LNA ASO 靶向所有病毒RNA转录本，是采用三个N-乙酰半乳糖胺部分的共价连接簇来确保肝细胞特异性递送。RO7020531是Toll样受体7（TLR7）激动剂的前药。

研究人员评估了在 AAV-HBV 小鼠模型中两种不同的 LNA 剂量水平和两剂量 TLR7 给药频率下，分子在单药和联合疗法中的功效。小鼠被治疗8周，随后另外监测9周。对病毒，免疫和安全相关标志进行了测量。

RO7020531 和 HBV-LNA ASO 的所有组合均显示出明显优于各自单一疗法组。虽然 HBV-LNA ASO 单一疗法可在治疗期间将 HBsAg 降低 2.8log（

RO7020531 单一疗法可将 HBsAg 和 HBV DNA 分别降低 2.5log 和 3.1log ，但在这种情况下，病毒标记物在停止治疗后开始反弹，尽管速度较慢。

相反，在治疗结束后，HBV-LNA ASO 和 RO7020531 的组合将反弹延迟了数周，并且到研究结束时，病毒标记尚未恢复到基线水平。通过联合治疗的小鼠，研究人员还检测到高水平的抗HBs IgG和持续的抗HBs B细胞反应（通过B细胞ELISpot测量）。

综上，研究人员认为，迫切需要功能性治愈率更高的慢性乙型肝炎新疗法。来自HBV-LNA ASO 和 TLR7 激动剂 RO7020531 的组合的临床前数据表明，与单一疗法相比，HBV-DNA 和 HBsAg 的降低时间延长，这与强大的免疫学反应相关。使用这两种不同作用方式的组合可为潜在的更高治愈率提供证据。