作者：华瑞（吉林大学第一医院肝胆胰内科）

点评者：王磊（山东大学第二医院）

一、病例介绍

患者女性，57 岁，1b 型慢性丙型肝炎，于2015 年3 月4 日开始接受干扰素（IFN）联合利巴韦林（RBV）的抗病毒治疗方案：聚乙二醇干扰素α-2b（Peg-IFNα-2b）80μg每周1 次皮下注射，RBV 300mg 每日3 次口服。治疗第8 周发现甲状腺功能减退，开始规律口服优甲乐（左甲状腺素钠片，50μg/d）；治疗第28 周时复查Hb 106g/L，将RBV减量；治疗第32 周时复查Hb 90g/L，停用RBV。治疗第34 周时因“发热”自服扑热息痛3 次，1 片/ 次，1 天后复查Hb 94g/L；治疗第35 周时因出现头晕、乏力并逐渐加重入院，复查Hb 61g/L，停用IFN。病程中有恶心，明显腰痛，尿色加深。

既往史：20 年前有车祸外伤后输血史。入院查体：BP 110/80mmHg，HR 120 次/ 分，面色晦暗、贫血貌，皮肤、巩膜轻度黄染，睑结膜及甲床苍白，其余无阳性体征。

辅助检查：血常规显示RBC 1.54×1012/L，Hb 48g/L。肝功能：AST 62.8U/L，TBil71.2μmol/L，DBil 13.8μmol/L，IBil 57.4μmol/L。甲状腺功能：TSH 27.960μIU/ml，FT32.45pmol/L，TgAb 4000IU/ml，TPOAb 373.5IU/ml。抗核抗体（ANA）系列抗体：抗线粒体M2 抗体（AMA-M2）±，颗粒性1 ∶ 100 阳性。网织红细胞百分比10.24%。溶血检查：血清酸化溶血试验阴性，血浆游离血红蛋白测定50.0mg/L，直接抗人球蛋白试验（IgG）阳性，直接抗人球蛋白试验（C3d）阳性，间接抗人球蛋白IgG 阳性，间接抗人球蛋白C3d阳性，尿含铁血黄素阳性。冷凝集实验1 ∶ 16。尿常规：尿潜血+，尿蛋白±，白细胞酶活性3+，尿红细胞计数34.9 个/μl，尿红细胞6.3 个/HP，尿白细胞计数857.8 个/μl，尿白细胞154.4 个/HP，细菌计数3586 个/μl，细菌645.5 个/HP。尿培养：肠球菌属1 万～ 10 万cfu/ml。

腹部CT：肝脏形态改变，慢性肝损害。

骨髓涂片：增生性贫血；血片球形红细胞占15%。

骨髓活检报告：红系比例升高。

二、临床诊治思维过程

患者为中年女性，明确诊断为慢性丙型病毒性肝炎，在用Peg-IFNα-2b 联合RBV 抗病毒的过程中，出现了贫血和甲状腺功能减退症。结合患者胆红素升高以间接胆红素升高为主，Coombs 试验阳性，网织红细胞计数及百分比均明显升高，骨髓活检提示红系比例升高，并请血液科会诊后明确诊断为自身免疫性溶血性贫血（AIHA）。引起AIHA 的原因分析如下：

（1）首先考虑可能是RBV导致的贫血，但是将RBV减量甚至停用后，贫血仍在加剧。由于RBV 引起的溶血性贫血为剂量依赖的可逆性的，考虑RBV 在病程早期的贫血发生中可能起着重要作用，并可能加剧AIHA，但应该不是引起AIHA 的主导因素。

（2）患者在病程中有尿路感染，但是在经过抗炎等治疗，感染控制后，溶血仍在加剧，考虑感染所致溶血的可能性不大。

（3）HCV 感染本身可以继发AIHA，但是该患者在溶血性贫血逐渐加剧的过程中，HCV RNA 值均在检测下限，考虑HCV 继发AIHA 的可能性不大。

（4）该患者在发热初期，自服扑热息痛，但时间短、剂量小。扑热息痛可能在AIHA 的发展过程中起到推动作用，但不是最主要的因素。

（5）各型IFN 均可引起自身免疫反应或使自身免疫现象加重。

Peg-IFNα-2b 治疗期间可产生多种自身抗体（如抗核抗体、抗平滑肌抗体、抗甲状腺微粒体抗体等）。查阅国外文献，有两例相似文献报道，IFN 诱导的自身免疫性溶血性贫血使用糖皮质激素治疗后痊愈。并且，该患者在病程中出现了自身免疫性的甲状腺功能减退症，考虑Peg-IFNα-2b 导致AIHA 的可能性大。另外，AIHA 与甲状腺功能减退症可以同时发生或相互伴随发生，甲状腺功能减退症在该患者的AIHA 发展过程中可能起到推动作用。

该患者因担心引起丙型肝炎病毒学复制，拒绝应用糖皮质激素。给予静脉注射人免疫球蛋白，未能纠正免疫进展。遂于2015 年11 月23 日于笔者所在医院肝胆胰外科行脾切除术，术后第3 周，患者血红蛋白恢复正常（Hb 119g/L）。随访1 年中，患者未再复发溶血。在随访期间，患者在口服优甲乐替代治疗的情况下，甲状腺功能维持正常。在脾切除术后3 个月，复查HCV RVA 为400 000IU/ml，开始应用直接抗病毒药物（DAA）雷迪帕韦联合索磷布韦抗病毒治疗12 周，获得持续病毒学应答（SVR24）。

三、诊疗体会

贫血是IFN 联合RBV 抗病毒过程中经常出现的并发症。RBV 的应用被认为是慢性丙型肝炎治疗相关的绝大多数溶血性贫血的原因。该病例提示临床医生应注意：

①在没有自身免疫性疾病或过敏史的患者中，Peg-IFNα-2b 治疗也可能诱导发生AIHA，尽管概率很小，但可能威胁生命。而且考虑到RBV 的不良反应，往往不能及时诊断。仅在停用RBV 后，溶血仍在进展才逐渐被认识到。

②严重的贫血或伴随其他自身免疫性疾病可能是诊断Peg-IFNα-2b 诱导的自身免疫性溶血贫血的早期线索。

③为了早期识别及管理相关并发症，用IFN 治疗前及治疗过程中定期检查血象、骨髓象及甲状腺功能是必要的。

④ DAA 治疗是挽救IFN 治疗失败的慢性丙型肝炎患者的有效途径。

四、专家点评

患者女性，57 岁，1b 型慢性丙型肝炎。曾采用聚乙二醇干扰素联合利巴韦林进行抗病毒治疗，治疗过程中出现甲状腺功能减退、溶血性贫血，RBC 低至1.54×1012/L、Hb低至48g/L，确诊为桥本甲状腺炎和自身免疫性溶血性贫血而放弃治疗。慢性丙型肝炎可合并临床或亚临床自身免疫性的肝外表现，干扰素的应用可诱发、激发和加重这些表现；如本病例出现的桥本甲状腺炎和自身免疫性溶血性贫血即属该类自身免疫性的表现，且女性患者可能更多见。聚乙二醇干扰素联合利巴韦林曾是治愈丙型肝炎的“标准”治疗；但由于该疗法治愈率仅为60% ～ 80%，疗程长，尤其是不良反应多见，可诱发和加重自身免疫性的肝外表现。

DAA是治愈丙型肝炎的一次革命，治愈率高达95% 以上；疗程缩短、不良反应减少，尤其适用于失代偿肝硬化的丙型肝炎和存在临床或亚临床自身免疫性表现的肝外合并症。本例患者采用雷迪帕韦联合索磷布韦成功治愈，桥本甲状腺炎稳定和未再出现溶血性贫血即是DAA 疗法的优势体现；且丙型肝炎的治愈对自身免疫性表现的肝外合并症的有效控制乃至治愈也具有重要的作用。在目前丙型肝炎的治疗中，应考虑和优先考虑DAA 的治疗方案，若需要联合聚乙二醇干扰素、利巴韦林，除在基线要注意仔细询问病史，检测血常规、甲状腺功能及相关抗体等外，在治疗过程中也要注意监测。

以上病例摘自《肝脏疾病疑难与经典病例（第四辑）》，临床肝胆病杂志公众号将以每天一例的形式分享本书的部分病例，供大家参阅，欢迎您的关注！