游国琼1, 王丽1, 段萌1, 朱鹏2

1 成都市公共卫生临床医疗中心

2 遂宁市第一人民医院

目前应用于临床的DAAs主要分为以下3类：

（1）NS5B聚合酶抑制剂，包括Sofosbuvir(SOF)、Dasabuvir(DAS)；

（2）NS3/4A丝氨酸蛋白酶抑制剂，包括Asunaprevir(ASV)、Grzoprevir(GZR)、Paritaprevir(PTV)、Simeprevir(SIM)、Telaprevir(TVR)、Boceprevir(BOC)、Danoprevir(DNVr)；

（3）NS5A复制复合物蛋白抑制剂，包括Daclatasvir(DCV)、Elbasvir(EBR)、Ledipasvir(LDV)、Ombitasvir(OBT)、Velpatasvir(VEL)

（为便于描述且与相关文献资料保持一致，后文涉及上述药物名称均使用药物通用名的缩写形式表述）

随着国际中心研究的开展及基于中国患者的大规模临床试验数据支持，中国食品药品监督管理局（CFDA）也逐步批准了部分DAAs在国内上市。到目前为止CFDA批准的DAAs包括：

盐酸达拉他韦片（百立泽）、阿舒瑞韦胶囊（速维普）、艾尔巴韦格拉瑞韦片（择必达）、索磷布韦片（索华迪）、奥比帕利片（维建乐）、达赛布韦片（易奇瑞）、丹诺瑞韦片（戈诺卫）（表1）。

此外，强生公司生产的西美瑞韦胶囊（主要有效成分为NS3/4A蛋白酶抑制剂SIM）虽然于2017年8月被CFDA批准在国内上市，但在2018年5月被注销了批号。

（点击图片查看大图）

值得一提的是，最近批准的由默沙东公司生产的新型EBR/GZR复方制剂（Zepatier），大量的临床研究显示其用于GT-1/4的慢性HCV感染者时具有良好的临床疗效及安全性。2017年亚太肝病学会会议上报道的基于亚太人群（共纳入了780例HCV感染者，中国大陆人群占18.7%，肝硬化患者占12.4%）的多中心临床研究显示，Zepatier±RBV治疗后患者的12周持续病毒学应答（SVR）率可达969%，联合RBV组的SVR12率为100%（无RBV组为96.9%），药物治疗的不良反应也处于正常范围，显示了Zepatier用于亚洲人群（包含中国人）的良好疗效。此外，尤为重要的是，虽然Zepatier尚未上市定价，但其治疗费用可能较其他DAAs（如SOF的费用约为8.4万元/12周）更为便宜，有助于降低患者的经济负担，具有巨大的临床应用价值。

此外，作为中国原研药的丹诺瑞韦（戈诺卫）也于近期获批上市，在两项基于中国患者的临床研究（联合PEG-IFN+RBV）中显示出对GT-1型HCV感染者良好的临床疗效，非肝硬化的大陆患者（GT-1）SVR12率为96%（MAKALU研究，亚太肝病学会会议报道）。

DAAs用于代偿期肝硬化患者

在DAAs出现之前，对于HCV RNA阳性的代偿期肝硬化患者（Child-Pugh A级），常规采用PEG-IFN联合RBV治疗，该方法临床应答率较低（＜20%），且各类严重不良反应发病率高，常导致治疗中断。

目前，最新的欧洲肝病学会指南推荐，对于HCV相关代偿期肝硬化患者的DAAs治疗，应当参考普通慢性HCV感染者的治疗方案实施（证据等级A1）。无论既往是否接受抗HCV治疗（既往PEG-IFNα+RBV或SOF治疗），均可使用DAAs治疗。同时在治疗中应当注意药物之间的相互作用，了解肝肾功能情况并适当调整药物剂量，12周时检测SVR情况以评估治疗效果。

在DAAs应用于存在肝硬化的HCV感染者治疗方面已积累了大量证据资料，重要的包括POSITRON（SOF）、FISSION（SOF）、AI447026（DCV+ASV）、VALENCE（SOF）、COSMOS（SIM+SOF）等研究中均纳入了存在代偿期肝硬化的HCV感染者，结果显示DAAs治疗肝硬化患者的SVR12率及SVR24率与无肝硬化患者相似，疗效均显著优于PEG-IFN+RBV方案。安全性方面和患者总体耐受度较好，最常见的不良反应（≥20%）为乏力和头痛，且主要见于接受SOF+RBV治疗的患者。此外，基于目前的研究证据而言，两类DAAs联合的治疗效果要优于三类DAAs联合使用，且更能降低治疗花费。

DAAs应用于临床的时间相对较短，药物的应用方法及远期疗效仍值得进一步深入评估，在DAAs用于代偿期肝硬化患者的研究方面也有一些新的进展。一方面，DAAs治疗可以显著改善代偿期肝硬化患者的肝功能情况，降低失代偿的发生率。

Preda等基于罗马尼亚大样本患者队列的研究对OBT/PTV/Ritonavir+DAS+RBV的临床疗效进行了探讨，研究共纳入HCV（GT-1b）相关代偿期肝硬化患者2070例。结果显示，患者的SVR12率为96.6%，在治疗后12周随访时仅有40例（1.9%）患者发生肝功能失代偿，发生肝硬化失代偿的因素主要是PLT＜105/ml（P=0.03），TBil增高（P＜0.001），INR延长（P=0.02）及Alb＜3.5 g/dl（P=0.03）。

Foster等完成的临床Ⅱ期随机研究（C-ISLE）对EBR/GZR+SOF用于代偿期肝硬化患者（HCV GT-3）（n=100）的疗效进行了探讨，结果显示，初治患者SVR12率为96%，既往PEG-IFN/RBV治疗患者的SVR12率为94%，治疗期间有5例患者出现了严重不良反应（肺炎、胸痛、阿片类药物过量），但截至治疗后12周没有患者发生肝功能失代偿。

此外，Jacobson等基于6项临床研究的集成分析显示，使用EBR/GRZ（50 mg/100 mg）治疗代偿期肝硬化患者具有较好的疗效及安全性，分析纳入了402例HCV相关代偿期肝硬化患者（GT-1/4/6），结果显示，既往接受（未接受）抗HCV治疗患者的SVR12率为88.9%（97.8%），GT-1a患者发生病毒学失败的比例高于GT-1b及GT-4，在治疗后24周时，虽然有8例患者发生严重不良反应，但没有发生肝功能失代偿。另一方面，HCV阳性的代偿期肝硬化患者接受DAAs治疗并获得SVR后，可以获得肝组织学改善及远期HCC发病率的降低。

如Ravaioli等开展的研究中，纳入了139例处于代偿期的HCV相关肝硬化患者，结果显示，使用DAAs治疗（以SOF、DCV及SIM治疗为主，＞70%）后可以显著降低肝硬度值（从18.6 kPa降至13.8 kPa，P＜0.001），且随访15个月的情况显示，DAAs治疗后降低肝硬度值的同时也可显著降低HCC的发生率。

Calvaruso等完成的最新研究中纳入了2249例HCV相关肝硬化患者（90.5%为Child-Pugh A级），均接受了DAAs治疗，Child-Pugh A级患者SVR12的总体比例为95.2%，14个月的随访中78例（3.5%）患者发生了HCC，获得SVR12的Child-Pugh A级患者发生HCC比例显著低于未获得SVR的患者（2.1% vs 6.6%，P＜0.001）。而且即使患者最终发生了HCC，获得SVR的患者HCC病灶为单个（78% vs 50%，P=0.009）和HCC瘤体直径＜3 cm（58% vs 28%，P=0.07）的比例均更高。研究结果提示，DAAs治疗（尤其是达到SVR）能够显著改善肝硬化患者预后并减少HCC发生。

上述研究结果均显示了DAAs治疗应用于代偿期肝硬化患者具有良好的疗效及安全性，经DAAs治疗获得SVR的患者不仅肝组织学情况可获得改善，失代偿及HCC发生率也可显著下降。

DAAs用于失代偿期肝硬化及等待LT患者

对于各类原因导致的失代偿期肝硬化患者，LT仍是最重要也最有效的治疗方法，但是由于供体的极度匮乏，大量的失代偿期肝硬化患者并不能及时进行LT，因此临床预后通常较差。既往无DAAs的时期，失代偿期肝硬化属于PEG-IFNα治疗HCV的绝对禁忌证，因此导致大量的HCV阳性失代偿期肝硬化患者丧失了接受LT的机会。随着DAAs广泛应用于临床，针对接受LT前的失代偿期（Child-Pugh B/C级）肝硬化患者，使用DAAs清除HCV主要能够达到两方面的目的，一是在LT前维持或改善肝功能，提高患者对LT手术的耐受度；二是降低LT后HCV复发及移植器官功能紊乱的发生概率。欧洲肝病学会最新的失代偿期肝硬化患者诊疗指南也认为，对失代偿期肝硬化患者使用DAAs抗HCV治疗有助于改善肝功能及门静脉高压（证据等级Ⅱ-2，1）。此外，既往高HCV复制水平的严重失代偿期肝硬化患者通常作为LT禁忌而无法列入移植队列，通过DAAs治疗后可能将这类患者重新纳入LT队列，从而提高LT成功率并改善临床预后。需要强调的是，NS3/4A蛋白酶抑制剂不能用于失代偿期（Child-Pugh B/C级）肝硬化或既往发生过肝功能失代偿的患者，主要原因是肝功能失代偿可显著增高这类药物的血药浓度，导致可能的药物毒性反应（推荐等级A1）。

相关的最新研究数据方面，如Lionetti等的前瞻性研究纳入了87例等待LT的失代偿期肝硬化患者（来自15个肝移植中心），DAAs治疗方案为SOF/DCV（24周），其中52例同时联合RBV治疗。结果显示，79例（90.8%）失代偿期肝硬化患者获得SVR12，SOF/DCV+RBV的SVR12率为98.1%，显著高于SOF/DCV治疗患者（80%）。在肝功能改善情况方面，随访至12周时，29例患者Child-Pugh评分得到改善，32例患者MELD评分得到改善。

Manns等开展的多中心（34个中心）Ⅱ期临床研究纳入了333例HCV感染者（包括GT-1 296例和GT-4 37例），分为未接受LT的肝病患者组（Child-Pugh B/C级）及LT术后组（无论是否存在肝硬化），患者按照随机分组接受12周或24周的SOF/LDV+RBV（600～1200 mg）治疗，其中未接受LT的失代偿期肝硬化患者（n=81）的SVR情况为，Child-Pugh B级的SVR12级为87%（95%可信区间：70%～96%），Child-Pugh C级的SVR12级为85%（95%可信区间：66%～96%）。肝功能改善方面，58例（78%）失代偿期肝硬化患者MELD评分得到改善。

Charlton等完成的一项重要研究（SOLAR-1）中，纳入了108例失代偿期肝硬化患者（Child-Pugh B级，59例；Child-Pugh C级，49例）及67例LT术后发生失代偿期肝硬化的患者（Child-Pugh B级，52例；Child-Pugh C级，9例；纤维淤胆性肝炎，6例），均接受了SOF/LDV±RBV（12周或24周）治疗方案。结果显示，未接受LT的Child-Pugh B/C级肝病患者SVR12级为86%～89%， LT术后的Child-Pugh B/C级患者的SVR12级分别为85%～88%及60%～75%，均显著低于F0~F3期及Child-Pugh A级患者的SVR12级（96%～98%）。在治疗后12周或24周时，无论是否接受LT，获得SVR的Child-Pugh B/C级患者MELD评分及Child-Pugh评分均得到显著改善。上述研究结果均显示了DAAs（非NS3/4A蛋白酶抑制剂类）用于失代偿期肝硬化患者的良好疗效及安全性，而且失代偿期肝硬化患者在接受DAAs治疗后，还可获得肝功能的改善（包括Child-Pugh评分、MELD评分等降低）及延长等待LT的时间。而DAAs治疗引起的不良反应均较轻微，绝大部分能够耐受，但是仍有部分患者即使接受DAAs治疗也并不能阻断肝硬化失代偿的进展，在此方面还需要更深入的研究来探讨DAAs治疗肝硬化严重失代偿患者的意义。

引证本文：游国琼,  王丽,  段萌,  等.  直接抗病毒药物治疗HCV相关肝硬化的效果及安全性[J]. 临床肝胆病杂志, 2019, 35(1): 187-190.

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本文编辑：王莹